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《非小細(xì)胞肺癌靶向治療進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、非小細(xì)胞肺癌靶向治療進(jìn)展揚(yáng)中市人民醫(yī)院腫瘤科瞿彩平概述非小細(xì)胞肺癌是一種惡性程度較高，易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，超過(guò)半數(shù)以上的患者在確診時(shí)已屬相對(duì)晚期，治療必須采用針對(duì)全身兼顧局部的多學(xué)科治療方法（包括手術(shù)、放療、化療、免疫治療及靶向治療）。腫瘤分子靶向治療是指針對(duì)參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和其它生物學(xué)途徑的治療手段。靶向治療在晚期NSCLC的治療中發(fā)揮了極其重要的作用，經(jīng)過(guò)近十多年來(lái)的研究，取得了許多具有里程碑意義的成就，有些已經(jīng)按循證醫(yī)學(xué)的原則進(jìn)入了國(guó)際腫瘤學(xué)界公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的規(guī)范。?例如2003年5月美國(guó)FDA批準(zhǔn)gefitinib（Iressa）用于紫杉醇／順鉑治療后晚
2、期NSCLC的治療；erlotinib（Tarceva）在2004年11月FDA批準(zhǔn)其作為晚期NSCLC的二、三線治療，2006年NCCN也作了同樣的推薦；紫杉醇／卡鉑方案基礎(chǔ)上聯(lián)合bevacizumab（Avastin，貝伐單抗）能提高療效，2006年NCCN對(duì)符合適應(yīng)證的患者推薦優(yōu)先選擇；在我國(guó)YH-16（Endostar）聯(lián)合長(zhǎng)春瑞賓／順鉑化療也通過(guò)了SDA的審批。（一）分子靶點(diǎn)：1．細(xì)胞信號(hào)靶點(diǎn)：細(xì)胞表面受體（EerB受體家族、c-kit、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體、整合素）；細(xì)胞內(nèi)因子（BCR-ABL、Ras、Raf、MAP激酶、PI3激酶、蛋白激酶C、STAT蛋白、粘附蛋白、ALK
3、、JNK激酶）；核轉(zhuǎn)移蛋白因子（激素樣受體如雌激素、雄激素受體、C/N-myc、NF-kB、Bcl-2、p53等）。2．細(xì)胞周期靶點(diǎn)：細(xì)胞周期依賴激酶，細(xì)胞周期素，細(xì)胞周期依賴性激酶等。3．凋亡靶點(diǎn)：Bcl-2，NF-kB，p53，TRAIL，F(xiàn)as等。4．誘導(dǎo)分化靶點(diǎn)：維甲酸，維生素D核激素受體。5．腫瘤新生血管靶點(diǎn)：VEGFR，基質(zhì)金屬蛋白酶，內(nèi)皮素整合因子aVB3，新生血管抑制物，（血管抑制素、內(nèi)皮抑制素），HIF-1a和HIF-2a。6．轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)：基質(zhì)金屬蛋白酶，化學(xué)因子受體。7．細(xì)胞表面抗原靶點(diǎn)：CD20，CDE22，CD33，CD52，CD56，上皮細(xì)胞黏附分子，C242，P
4、SMA，MUC1等。8．其它潛在的重要靶點(diǎn)：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶，熱休克蛋白Hsp-90。（二）靶向治療的主要作用方式1．單克隆抗體與生長(zhǎng)因子或受體結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷信號(hào)通路的傳導(dǎo)。2．采用小分子化合物在細(xì)胞內(nèi)阻斷上述二個(gè)關(guān)鍵通路的酪氨酸激酶，達(dá)到抑制和阻斷信號(hào)通路的目的。分子靶向藥物一、針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體通路的靶向治療藥物二、抗腫瘤新生血管藥物一、針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體通路的靶向治療藥物1、Iressa（Gefitinib)Iressa是美國(guó)藥品食品管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療化療無(wú)效的晚期NSCLC的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，也是首個(gè)應(yīng)用于肺癌靶向治療
5、的藥物。2003年ASCO會(huì)議上公布的Ⅱ期臨床研究(IDEAL1、2)結(jié)果證明：?jiǎn)为?dú)用Iressa可以延長(zhǎng)患者的中位生存期、改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，且沒(méi)有嚴(yán)重副作用。???以往全球范圍的研究（IDEAL1和IDEAL2）肯定了Gefitinib在亞裔、女性、非吸煙、病理為腺癌的患者中的作用，推薦將其作為二，三線的治療。2006年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)（ASCO）上吉非替尼一線治療有2篇文獻(xiàn)值得關(guān)注，一項(xiàng)是由臺(tái)灣研究者報(bào)告的44例一線治療NSCLC結(jié)果，入組的44例中，39例為腺癌，33例為非吸煙者，有效率為54.5%，疾病控制率為75%；另一項(xiàng)IFCT0401研究觀察了吉非替尼在85例
6、肺炎型肺癌患者中的療效，吉非替尼作為NSCLC初治的一線治療耐受性好，客觀有效率13%，疾病控制率30%；Iressa的特異性的標(biāo)靶人群2004年，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院發(fā)現(xiàn)EGFR突變型癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒化療藥物的敏感性較差，但這類細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性較無(wú)突變的野生型增高100倍。2005年Lynch和Paez等的研究提示EGFR19-21外顯子的缺失突變與Iressa的療效相關(guān)，例如在Lynch等的結(jié)果表明Iressa治療有效組中89%（8／9）的NSCLC患者存在EGFR基因酪氨酸結(jié)構(gòu)域突變，而治療無(wú)效組沒(méi)有患者（0／7）存在突變（P＜0.001）。同樣的結(jié)論在2006年ASCO上被中國(guó)的吳
7、一龍教授在中國(guó)人群中證實(shí)：有EGFR突變的吉非替尼治療緩解率高，生存期長(zhǎng)。日本的研究發(fā)現(xiàn)：EGFR的突變較之于基因拷貝數(shù)更具臨床預(yù)測(cè)價(jià)值；進(jìn)一步研究揭示外顯子19的突變較之于外顯子21的突變與療效的相關(guān)性更高2、Tarceva(OSI-774，erlotinib、厄洛替尼)厄洛替尼是一種新型的低分子質(zhì)量的喹唑啉類化合物，屬EGFR．TKI，其作用機(jī)制與吉非替尼基本相同，選擇性抑制EGFR相關(guān)的TK活性及細(xì)胞內(nèi)磷酸化過(guò)程，從而抑制下游
