《抗雌激素類藥物》PPT課件

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1、第六章雌激素及抗雌激素類藥物第二節(jié)抗雌激素類藥物抗雌激素類藥物是一類具有抑制或減弱雌激素作用的化合物。常用藥物有：氯米芬及他莫昔芬。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selectiveestrogenreceptormodulators,SERM)對子宮和乳腺表現(xiàn)為雌激素拮抗作用，對骨及脂代謝則表現(xiàn)為激動作用。常用藥物：氯米芬(clomiphere，克羅米芬)氯菧酚胺他莫昔芬(tamoxifen)雷洛昔芬(raloxifene)托瑞米芬(toremifene)一、來源和化學(xué)他莫昔芬屬于三苯乙烯衍生物，這類化合物可呈現(xiàn)雌激素和抗雌激素的多樣生物活性。總的說來，順式結(jié)構(gòu)(Z)的藥物表現(xiàn)為抗雌激素效應(yīng)，而

2、反式結(jié)構(gòu)(E)化合物則表現(xiàn)為雌激素活性。托瑞米芬也是一個(gè)在R2位上以氯替代的三苯乙烯類化合物。雷洛昔芬具有苯并噻吩核，對ERα、ERβ的親和力都很大。氯米芬是三苯乙烯化合物，均能與ERα、ERβ結(jié)合。二、體內(nèi)過程口服易吸收，一般在給藥后4~8h血藥濃度達(dá)峰值。主要在肝代謝，部分藥物的代謝產(chǎn)物仍具有一定的藥物活性，故t1/2較長，他莫昔芬=4~11d,雷洛昔芬=28h，氯米芬=5~7d。代謝產(chǎn)物主要從腸道排出，部分從腎排除。三、藥理作用選擇性ER調(diào)節(jié)活性，不同的藥物對不同部位的ER起到不同的作用（激動或拮抗）。ER拮抗作用：抑制乳腺腫瘤細(xì)胞增殖(他莫昔芬、雷洛昔芬)；對抗內(nèi)源性E對腺垂體的負(fù)反

3、饋?zhàn)饔?氯米芬)；ER激動作用：刺激子宮內(nèi)膜生長；（他莫昔芬）對抗骨吸收；降低總膽固醇、LDL；(雷洛昔芬)對男性能刺激Gn分泌，增強(qiáng)精子的生成。(氯米芬)四、臨床應(yīng)用(一)乳腺癌他莫西芬單獨(dú)應(yīng)用治療ER陽性乳腺癌能減少晚期乳腺癌的發(fā)生率；對ER陽性的乳腺癌有效率為50%，對ER、PR陽性者有效率為60%~70%。(二)骨質(zhì)疏松雷洛昔芬降低長骨遠(yuǎn)端和椎骨的骨丟失率，使椎骨骨折率降低50%。與長期E2影響有關(guān)的因素導(dǎo)致乳腺癌相對危險(xiǎn)度——生殖內(nèi)分泌學(xué)(第五版)p782乳腺密度血漿E2骨骼密度初產(chǎn)晚絕經(jīng)后體重增加晚絕經(jīng)腰臀比HRTP+E初潮年齡<12HRT單EOOX年齡<35來自NSABP(na

4、tionalsurgicaladjuvantbreastandbowelproject)研究結(jié)果：13388名婦女隨機(jī)分為安慰劑組和他莫西芬組(20mg/d)，入選的標(biāo)準(zhǔn)為中度到高度乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)者，每5年乳腺癌發(fā)病率：安慰劑組為47/1000，他莫西芬組為23/1000，相對危險(xiǎn)度為0.50。(三)促排卵氯米芬能對抗內(nèi)源性E對腺垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，促排卵?四)改善男性生殖功能促進(jìn)Gn分泌，促進(jìn)精子生成，評價(jià)男性生殖系統(tǒng)功能。氯米芬實(shí)驗(yàn)：先測定LH、FSH和T的基礎(chǔ)值，開始時(shí)每天氯米芬200mg，分2次口服，共lO天。服藥后第9、10天，分別測定血漿LH、FSH及睪丸酮，采血間隔20分鐘，每天采

5、取血標(biāo)本3次，將3次的血混合后測定。結(jié)果分析：正常人LH增加72％-245％；FSH增加45％～130％；睪丸酮增加22％-40％。五、常用藥物氯米芬(clomiphere)他莫西芬(tamoxifen)托瑞米粉(toremifen)雷洛昔芬(laloxifen)氯米芬氯米芬(clomiphere)，枸櫞酸氯菧酚胺，具有順式、反式2種同分異構(gòu)體?！倔w內(nèi)過程】口服后胃腸道吸收好，在肝中代謝，經(jīng)膽汁緩慢排泄，原形藥及代謝物都經(jīng)腸道排出。血漿t1/2長，約5~7d，因其大部分與血漿蛋白結(jié)合。存在腸肝循環(huán)，并在脂肪組織中有蓄積。E-異構(gòu)體吸收少，比順式Z-異構(gòu)體消除迅速【藥理作用】有中度抗雌激素活性

6、和微弱雌激素活性。1．對下丘腦－垂體軸功能良好并能產(chǎn)生足夠雌激素的患者可誘發(fā)其排卵。競爭性阻抑雌激素與受體的結(jié)合，對抗內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋，使促性腺激素分泌增加。在垂體水平阻斷雌激素對促性腺激素釋放的抑制作用；在下丘腦阻斷雌激素對促性腺激素釋放激素的負(fù)反饋?zhàn)饔?，GnRH釋放增加。2．促性腺激素釋放增加，可促進(jìn)男性精子生成?！九R床應(yīng)用】治療無排卵不孕癥和男性不育癥。WHO將無排卵婦女分3類:WHOⅠ：內(nèi)源性Gn降低，內(nèi)源性E產(chǎn)生很低；WHOⅡ：無排卵或稀發(fā)排卵、各種月經(jīng)失調(diào)、Gn相對正常或偏高、有明顯內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生證據(jù)的婦女；WHOⅢ：卵巢早衰。氯米芬對WHOⅡ無排卵效果最好。【不良反應(yīng)】最

7、常見卵巢增大、囊腫形成、潮熱、腹部和盆腔不適或疼痛。偶有惡心、嘔吐、乳房脹痛、異常于宮出血、體重增加、頭暈，短暫視覺障礙，偶見皮膚過敏，肝功能異常和黃疸等?！窘勺C】卵巢囊腫、婦科腫瘤患者、孕婦、肝腎功能不全者禁用。多囊卵巢患者，應(yīng)給予低劑量，以防卵巢進(jìn)一步增大或形成囊腫。發(fā)現(xiàn)有視覺障礙應(yīng)停止治療。【制劑與用法】1.無排卵不孕癥：月經(jīng)周期第5日開始服用，50mg/d，連用5日，閉經(jīng)者可在任何時(shí)間開始服用；若不