茚地那韋的藥理及臨床應(yīng)用

《茚地那韋的藥理及臨床應(yīng)用》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。

1、苗地那韋的藥理及臨床應(yīng)用【關(guān)鍵詞】即地那書【摘要】本文通過文獻檢索，綜述了硫酸即地那書的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)及其臨床應(yīng)用。硫酸苗地那韋是一?種特異性蛋白臨抑制劑，對H1V-1和H1V-2蛋白酶均有強大的競爭性抑制作用，對MT?4細胞無毒性，用于治療艾滋病，安全有效。關(guān)鍵詞硫酸苗地那韋蛋白酶抑制劑硫酸葩地那韋（IndinavirSulfate）是一種特異性蛋口酶抑制劑，用于治療艾滋病。商品名為佳息患（Crixiran）,由美國默克公司研制成功,1995年試用于臨床,并于1996年3月13H在美國上市，目前國內(nèi)止處于研發(fā)或新藥中報階段。1理化性狀及藥理作用木品為硫酸鹽H色或類H色結(jié)

2、晶性粉末，易吸濕，極易溶于水和乙醇。結(jié)構(gòu)式見圖1：圖1硫酸苛地那韋的結(jié)構(gòu)式（略）硫酸即地那韋能抑制人類免疫缺陷病毒（HIV）的HIV-1和HIV-2蛋白酶，其對HIV-1的選擇性人約是對HIV-2的10倍。硫酸即地那韋是蛋白酚的競爭性抑制劑，它能與蛋白酶的活性部位直接結(jié)合，阻礙病毒顆粒成熟過程中病毒前體多蛋門的裂解過程，山此產(chǎn)生的不成熟的病毒顆粒不具有感染性，無法啟動新一輪感染。硫酸即地那韋對其它真核生物蛋門酶（包括人腎素,組織蛋白酶D,彈性蛋白酶和Xa因子）無明顯的抑制作用。2藥代動力學(xué)空腹?fàn)顟B(tài)時，硫酸苛地那韋被快速吸收，其達峰時間（Tmax）為0.8±0.3ho口服本品80mgq

3、8h,AUCss為30,691±11,407nM?h,達峰濃度（Cmax）為12,617±4037nM,谷濃度為25l±l78nM。單次給藥800mg的相對牛物利用度約為65%?硫酸葩地那韋的血漿蛋白結(jié)合率約為60%o木品的消除半衰期（t1/2）為1.8±0.4h。硫酸苗地那韋主要在肝臟被代謝，代謝產(chǎn)物主要有7種:其中一種與葡萄糖醛酸結(jié)介，其余為氧化代謝產(chǎn)物。體外研究表明CYP3A4是硫酸苗地那韋氧化代謝過程中起主要作用的同工酶。藥物經(jīng)腎臟原型排泄不到20%,由于半衰期短，很快從體內(nèi)清除。硫酸前地那韋與高熱量、高脂、高蛋白飲食同時服用時，將導(dǎo)致藥物吸收速度減慢，吸收量減少，單劑量口服

4、本品400mg,AUC降低約80%,Cmax降低約85%;與淸淡飲食同服時，將導(dǎo)致AUC和Cmax降低約2%?8%,與清淡飲食同服6?硫酸茹地那韋的血藥濃度相當(dāng)于相應(yīng)空腹?fàn)顟B(tài)的數(shù)值。輕度或屮度的肝損傷能夠?qū)е铝蛩峒吹啬琼f代謝減慢，從而使AUC升高60%,半衰期延長至2.8±0.4h。性別和種族不影響本品的藥代動力學(xué)參數(shù)。3藥物相互作用本品不能與特非那定、西沙比利、阿司咪II坐、三醴侖、咪I地安定、匹莫齊特、利福布丁或麥角衍生物同時服用。木品能抑制CYP3A4酶，而引起上述藥物血漿濃度增高，町能會導(dǎo)致嚴重的甚至危及生命的不良反應(yīng)。木品也不宜與辛伐他汀或洛伐他汀合川。木品與其它通過CY3

5、A4途徑代謝的HMG—CoA還原腮抑制劑合用時，會增加肌?。òM紋肌溶解）的危險性。本品不宜與圣約翰草或含有圣約翰草的藥品合用，本品與StJohn's草合用時，會降低硫酸苗地那韋濃度而失去其抗病毒作用，可能導(dǎo)致HIV對本品或其他蛋口酶抑制劑產(chǎn)生耐藥。4臨床評價木品適用于治療成人及兒童HIV-1感染。木品能減緩艾滋病的發(fā)展進程及致死亡的危險性,增加總體存活率，使血淸病毒核糖核酸處于持久性低水平，并使CD4細胞計數(shù)呈持久性升高。一項多中心48周的開放隨機試驗屮[1],1251名有過核昔治療經(jīng)歷的HIV患者被分為兩組:一組川即地那韋治療，另一組川利托那韋。以存活和出現(xiàn)新的AIDS癥狀的時

6、間以及死亡率來評價初步療效，以不能堅持治療和出現(xiàn)至少三級不良反應(yīng)的時間來評價其毒性，療效評價還包括CD4+細胞和RNA的反映。參加實驗的兩組共1251名患者的平均CD4+細胞數(shù)約20/mm3,HIV-RNA平均復(fù)制數(shù)為4.91ogl0/ml。山于不良反應(yīng)發(fā)生，利托那韋紐.和硫酸前地那韋組分別有402人和205人未能完成預(yù)計的治療。平均跟蹤治療了307天（利托那韋組304天，苛地那韋紐309天）后，124名患者死亡（利托那韋組61人,苗地那韋組63人,330例新的AIDS癥狀出現(xiàn)（利托那韋組170人，苗地那韋組160丿QoCD4+細胞數(shù)在兩組堅持治療的患者中均有所升高，24周人約增加了

7、100,48周人約增加了150o兩組患者的體重也都有所增加。RNA檢查發(fā)現(xiàn)兩組均降低了約1.51ogl0/ml或更多。利托那韋組和苗地那韋組分別有400與338人出現(xiàn)了至少一種三級新的不良反應(yīng)。結(jié)論是:苗地那韋在對RNA、CD4+和體重的作用上略好于利托那韋。為了評價諱地那韋與利托那韋聯(lián)合用藥的療效，在一項40名對抗病毒療法不敏感的患者參加的試驗中[2]，患者血漿HIV-1的RNA＞5000/ml,服丿IJ即地那韋與利托那韋400/100mgbido在治療