Hedgehog信號(hào)通路分子在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其臨床意義

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1、南方醫(yī)科大學(xué)2007級(jí)碩士學(xué)位論文Hedgehog信號(hào)通路分子在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其臨床意義Expressionofhedgehogsignalingmoleculesandtheirclinicalsignificanceinnon-smai。cel’’ungcancerCllmcalnonallcelllungCancer-課題來(lái)源：自選專業(yè)名稱學(xué)位申請(qǐng)人指導(dǎo)教師答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)成員腫瘤學(xué)白曉燕吳一龍教授符立梧教授李揚(yáng)秋教授余細(xì)勇教授鐘佛添教授趙健教授區(qū)金銳教授谷力加教授論文評(píng)閱人羅榮城教授林桐榆教授陳剛教授2010年5月27日廣州碩士學(xué)位論文啪IIIJI

2、lflflfJIIllllIIFY1769874Hedgehog信號(hào)通路分子在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其臨床意義碩士研究生：白曉燕指導(dǎo)教師：吳一龍摘要背景肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的腫瘤之一，近年的發(fā)病率有增長(zhǎng)的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類的健康。盡管近年在肺癌的治療上取得很大的進(jìn)展，但治療后的耐藥、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等問(wèn)題仍是肺癌患者長(zhǎng)期生存的巨大障礙。肺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制中仍有許多不解之謎。這些謎底的不斷揭示，將為肺癌的個(gè)體化治療提供更多的靶點(diǎn)。許多研究表明在胚胎發(fā)育具有重要作用的信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也扮演舉足輕重的作用，如Wnt、Norch、TGF及hedghoge等信號(hào)通路。多項(xiàng)對(duì)Hed

3、gehog信號(hào)通路在腫瘤作用的研究顯示，這條調(diào)控胚胎發(fā)育的重要信號(hào)通路在包括人類皮膚基底細(xì)胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及小細(xì)胞肺癌等在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中都有異常激活。哺乳動(dòng)物的Hedgehog信號(hào)通路主要由三個(gè)配體：Sonichedgehog(SHH)、Deserthedgehog(DHH)、Indianhedgehog(IHH)，兩個(gè)跨膜受體Petched(PTCH)、Smothen(SMO)，三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子GLll、GLl2、GLl3及下游的靶基因等組成。目前，對(duì)Hedgehog信號(hào)在非小細(xì)胞肺癌(non．smallcelllungcancel"，NS

4、CLC)中的作用機(jī)制尚不清楚，盡管已經(jīng)有幾項(xiàng)對(duì)SHH．GLIl／GLl2激活途徑在NSCLC中作用的研究，但對(duì)于HH／GLl3通路在NSCLC中的表達(dá)模式及與其臨床意義摘要仍然未知。目的探索HH／GLl3信號(hào)通路SHH、DHH、IHH、SMO及GLl3蛋自在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)情況及其潛在的臨床意義。系統(tǒng)研究三個(gè)配體SHH、DHH、IHH與下游轉(zhuǎn)錄因子GLl3蛋白表達(dá)的相關(guān)性，為進(jìn)一步闡明肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的分子機(jī)制，以尋找肺癌診斷與治療新靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。方法收集廣東省肺癌研究所1994年2月至1997年12月存檔的非小細(xì)胞肺癌切除組織石蠟標(biāo)本共418例，經(jīng)經(jīng)驗(yàn)豐富

5、的病理科醫(yī)生復(fù)習(xí)閱片后重新構(gòu)建組織芯片。所有患者術(shù)前均未進(jìn)行放療、化療及其它抗腫瘤治療，臨床病理資料完整。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)肺癌組織中SHH、IHH、DHH、SMO及GLl3蛋白的表達(dá)情況，根據(jù)腫瘤組織細(xì)胞的染色率和染色強(qiáng)度進(jìn)行判定。目標(biāo)表達(dá)部位染色：無(wú)(0分)；淡黃色顆粒(1分)；黃褐色顆粒(2分)；深褐色顆粒(3分)：目標(biāo)表達(dá)部位陽(yáng)性細(xì)胞比例：0-5％(0分)；5％．25％(1分)；26％一50％(2分)；51％．100％(3分)；兩者相乘；以<6分為低表達(dá)組；26分為高表達(dá)組。應(yīng)用SPSSl3．0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析；各分子表達(dá)與臨床病理參數(shù)的檢驗(yàn)采用卡

6、方檢驗(yàn)分析，理論頻數(shù)有小于5者采用Fisher確切概率法分析；等級(jí)資料采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；單變量生存分析用Kaplan．Meier法，各亞組間差異比較用Logrank分析；多變量分析使用Cox回歸；GLl3與上游配體SHH、DHH、IHH的相關(guān)性用偏相關(guān)分析；配對(duì)的肺癌組織與癌旁正常組織之間表達(dá)差異用配對(duì)樣本的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；以a=0．05(雙側(cè))為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0．05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1．SHH高表達(dá)同高分化肺癌相關(guān)Il碩士學(xué)位論文SHH主要在NSCLC組織的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，亞細(xì)胞定位在細(xì)胞漿。SHH可評(píng)估組織共有343個(gè)，其

7、中SHH高表達(dá)者占87．2％(299／343)，低表達(dá)者占12．8％(44／343)；SHH表達(dá)水平與年齡、性別、病理類型、TNM分期、T分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理參數(shù)均無(wú)關(guān)，但與分化程度有關(guān)，SHH表達(dá)越高則分化程度越高(非參數(shù)檢驗(yàn)Mann．WhitneyUtest，P=0．044)。進(jìn)一步的病理亞型分層分析顯示，在肺腺癌中SHH表達(dá)水平與各臨床病理參數(shù)均無(wú)關(guān)。但在肺鱗癌中SHH表達(dá)與分化程度有關(guān)，SHH表達(dá)越高則分化程度越高(非參數(shù)檢驗(yàn)Mann．WhitneyUtest，尸=O．005)。2．DHI-I同臨床病理