201519免疫治療進展

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1、專家述評：肺癌免疫治療回顧與展望醫(yī)脈通2015-01-08發(fā)表評論分享肺癌中關(guān)于免疫靶點抑制劑的研究非常普遍，尤其是PD-1（細胞程序性死亡和PD-L1（程序性死亡配體1）抑制劑。這些藥物單獨應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用，貌似都可能改變非小細胞肺癌的臨床治療現(xiàn)狀。ChandraP.Belam,MD非小細胞肺癌中免疫治療的應(yīng)用正在大規(guī)模的回歸，新的數(shù)據(jù)顯示其在肺癌的治療中有非常好的前景。非小細胞肺癌中這樣的治療的需要比以往任何時候都迫切，其屮細胞毒性系統(tǒng)化療仍是治療的中堅力量。賓夕法尼亞州赫爾希癌癥研究所的ChandraP?Belani博士說道。在2014年化療基礎(chǔ)研討會上，Bel

2、ani醫(yī)生為聽眾們講解了免疫治療的研究進展⑴。PD-1和PD-L1蛋白是免疫靶點抑制劑，直接作用于這些靶點的免疫治療可以向免疫系統(tǒng)釋放制動信號，使其對腫瘤細胞進行攻擊。抗-PD-1和抗-PD丄1的抑制劑在多種腫瘤類型當(dāng)屮有療效，其屮就包括肺癌?？?PD?1抑制劑Nivolumab是一種抗-PD-1抑制劑，應(yīng)用該藥治療以前應(yīng)用過多種方法治療的非小細胞肺癌患者，可以使總緩解率達到17%,緩解的持續(xù)吋間至少可以達到18個月。［2】所有3種劑量的研究顯示鱗狀細胞癌患者總生存期的屮位數(shù)為9.2個月，非鱗狀細胞癌患者總生存期的中位數(shù)為10.1個月。3mg/kg的劑量可以使非鱗狀

3、細胞癌患者的總生存期的中位數(shù)達到18.2個月，這一劑量還要在III期試驗中做進一步的研究。Pembrolizumab(Keytruda)在以前應(yīng)用過多種方法治療的非小細胞肺癌患者中也顯示出了很高的活性，總緩解率可以達到21%oPD-L1陽性的非小細胞肺癌患者的總緩解率為19%-23%,PD-L1陰性的非小細胞肺癌患者的總緩解率為9%-13%o［3］在本次分析的時候還未得到緩解的持續(xù)時間的中位數(shù)的數(shù)據(jù)。非小細胞帥癌的早期研究中,nivolumab和pembrolizumab在以前應(yīng)用過多種方法治療的非小細胞肺癌患者和所有的患者中都顯示出了較高的活性。有證據(jù)表明，表達P

4、D-L1的腫瘤對這些藥物更加敏感，但是在PD-L1陰性的患者中也有緩解的情況。Belani醫(yī)生解釋到。然而，pembrolizumab的研制是針對PD-L1陽性的患者的。他說道?；谠撍帉GFR陰性、ALK陰性的患者和應(yīng)用餡類化療時或化療后疾病進展的患者的療效，美國食品和藥物管理局(FDA)授予pembrolizumab突破性進展的稱號。Belani醫(yī)生指出，Pembrolizumab是首個被批準(zhǔn)用于非小細胞肺癌的免疫治療藥物?？?PD-L1抑制劑他繼續(xù)說道，目前正在研究當(dāng)中的首耍的PD-L1抗體就是MPDL3280A,該藥是為PD-L1陽性的患者研制的。2013

5、年世界肺癌會議上公布，該藥在所有的非小細胞肺癌患者中的總緩解率達到了23%o⑷在以前或現(xiàn)在吸煙的患者中，緩解率更高。他說：“但是不要告訴你的患者去吸煙”。抗-PD?L1抑制劑MEDI4736的I期試驗顯示，該藥對于PD-L1陽性和陰性的患者的緩解率分別為39%和5%o那么問題來了，這些免疫治療是只對PD-L1陽性的非小細胞肺癌有效還是對PD-L1陰性的非小細胞肺癌也有效呢？他指出，在所有的研究中，這兩種抗PD-L1藥物都是在PD-L1陽性的患者中緩解率更高。他指出，另一方面，關(guān)于nivolumab的研究屮，PD-L1的表達與緩解率和生存期之間沒有明顯的相關(guān)性。還有一

6、個問題就是PD-L1的各種檢測方法存在互相矛盾之處，PD-L1的表達目前還不是一種明確的生物標(biāo)志物。許多應(yīng)用抗PD?1或抗PD-L1抑制劑治療非小細胞肺癌的研究目前正在進行當(dāng)中（3個試驗），其中一個試驗是研究nivolumab在鱗狀細胞非小細胞肺癌的3線或3線以上的治療中的療效，另外2個試驗是研究其在一線治療中的療效。MEDI4736已經(jīng)被應(yīng)用到晚期鱗狀細胞癌的大型的、生物標(biāo)志物驅(qū)動的Lung-MAP試驗中。5個治療組中將有一個會比較該藥與多西他賽化療的療效。我們不知道參與該試驗的患者的EGFR或ALK突變情況。關(guān)于免疫治療需要解決的主要問題有:3PD-1和PD-L

7、1——那個靶點更好?昭最佳的治療持續(xù)時間是多長，1年，2年還是直到疾病進展？&可以應(yīng)用PD-L1的陰陽性來指導(dǎo)治療嗎？不同試驗中不同的標(biāo)準(zhǔn)、PD-L1陰性的非小細胞肺癌中觀察到的緩解情況3聯(lián)合治療——劑量、安全性、順序和維持治療V其他的生物標(biāo)志物——腫瘤浸潤淋巴細胞、免疫基因特點、T細胞耗竭2抵抗產(chǎn)生的機制是什么？參考文獻1.BelaniC:TargetingPD-1andPD-L1inNSCLC?2014ChemotherapyFoundationSymposium.PresentedNovember7,2014.2.BrahmerJR,TykodiSS,Ch