乳腺癌中雌激素受體表達探究進展

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1、乳腺癌中雌激素受體表達探究進展【摘要】目前乳腺癌病因及發(fā)病機制尚不完全明了，危險因素對乳腺癌的影響與雌激素受體(ER)的狀態(tài)有重要關(guān)。臨床上已將ERa檢測作為評估患者預(yù)后和選擇治療方案的指標(biāo)。1996年發(fā)現(xiàn)的ERB低表達與它莫西芬產(chǎn)生治療耐受相，且其表達低水平可能與乳腺癌正相關(guān)。在雌激素受體基因與乳腺癌的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)了ERBRNA在對它莫西芬治療產(chǎn)生耐受的乳腺癌患者中表達增高，且ERa和ERBRNA的同時出現(xiàn)可能與較差的臨床預(yù)后有關(guān)。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中究竟是哪種受體主要調(diào)節(jié)雌激素對于腫瘤細胞的生長促進作用以及其具體的作用機制仍需進一步研究。【關(guān)鍵詞】乳腺癌雌激

2、素受體基因乳腺癌(mammarycarcinoma)是起源于上皮組織的惡性腫瘤。多發(fā)于女性，居女性惡性腫瘤的第二位。北美和北歐大多數(shù)國家為乳腺癌的高發(fā)區(qū)，年發(fā)病率為65/10萬?74/10萬，死亡率在25/10萬以上。我國雖為低發(fā)區(qū)，但近年來隨著生活方式的西方化和生活水平的提高，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。在某些經(jīng)濟發(fā)達的地區(qū)如上海、北京，乳腺癌的發(fā)病率已經(jīng)躍居女性惡性腫瘤之首。乳腺癌的病因尚不完全明了，已證實的某些危險因素亦仍存在爭議。據(jù)研究，主要危險因素可能有：遺傳、激素、病毒、月經(jīng)婚姻、生育哺乳等，而這些危險因素對乳腺癌的影響與激素受體的狀態(tài)有關(guān)［1］。目前能肯定

3、雌激素的長期刺激為乳腺癌獨立危險因素，但雌激素的調(diào)節(jié)作用必須通過與ER（雌激素受體）相結(jié)合。一、雌激素受體與雌激素受體基因ER屬于核受體家族，具有兩個亞型ERa和ERB。在無雌激素的情況下，ER呈單體游歷于細胞內(nèi)，并與熱休克蛋白結(jié)合，阻止了ER向細胞核的移動及與DNA的結(jié)合。ER與雌激素結(jié)合后發(fā)生空間構(gòu)向改變?nèi)缓笈c熱休克蛋白解離顯露出DNA結(jié)合區(qū)。兩個ER分子與雌激素結(jié)合成E-ER復(fù)合物進入核內(nèi)，在靶基因啟動區(qū)與特異的短DNA序列一一雌激素反應(yīng)元件（ERE）結(jié)合，從而激活基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生與細胞增殖、移動、凋亡及分化等有關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)。此外ER除了和ERE直接作用外，還有

4、一系列受體特異的協(xié)同激活因子和協(xié)同抑制因子結(jié)合到ER,呈正性或負性調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄信號。二、雌激素受體在乳腺癌中的表達乳腺癌是一種雌激素依賴性腫瘤，失去了ER的表達則意味著腫瘤細胞的生長不再受到雌激素的調(diào)節(jié)而且腫瘤細胞的生長也不再會因為內(nèi)分泌治療而停滯。研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌的許多患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了ER高表達，而且ER的陽性表達與腫瘤的分化狀態(tài)有關(guān)，同時ER的狀態(tài)與腫瘤的治療和預(yù)后也有很大關(guān)系［2］,因此，明確乳腺癌中ER的表達水平及其傳導(dǎo)途徑從而揭示出其調(diào)節(jié)機制對乳腺癌的診斷和治療具有重要作用［3］。臨床上已經(jīng)將ERa和PR(孕激素受體)的檢測作為評估乳腺癌患者預(yù)后和選擇合適的治療

5、方案的指標(biāo)。原發(fā)性乳腺癌中約2/3的患者ERa表達為陽性，其中的一部分患者對抗雌激素藥物敏感，剩下1/3的患者在診斷時就失去了ERa的表達［4］。學(xué)者們于1996年發(fā)現(xiàn)了ERB,并證明它可以通過ERa的通路來影響雌激素的作用，但是這兩種受體在對乳腺癌的腫瘤生成過程中對雌激素的調(diào)節(jié)作用不能相互替代，關(guān)于ERB在乳腺癌中的表達模式，不同的實驗研究也得出了不同的結(jié)論。TorstenA等［5］報道乳腺癌中ERB蛋白的水平低則預(yù)示著患者對內(nèi)分泌治療會產(chǎn)生抵抗。研究人員用免疫組化的方法分析發(fā)現(xiàn)76%的乳腺癌患者都有ERB的表達，大多數(shù)患者癌組織中均有兩種抗體的共同表達。Maji

6、daEsslimani-Sahla等［6］對50個ER陽性的原發(fā)性乳腺癌患者ERB的表達進行分析，發(fā)現(xiàn)ERB表達低與它莫西芬產(chǎn)生耐受有關(guān)，提示檢測ERB的水平比檢測ERa的水平來預(yù)測患者是否對它莫西芬的治療敏感更有價值。L.Lfgren等［7］研究了在絕經(jīng)后婦女的正常乳腺組織和乳腺癌組織中ER的表達情況，結(jié)果表明ERB的水平在乳腺癌組織中的表達水平顯著減少(p=0.001),而且ERB/ERa的比率也有所下降。三、雌激素受體基因在乳腺癌中的表達隨著遺傳分子學(xué)的發(fā)展，越來越多的研究關(guān)注到ER基因的表達機制以及其多態(tài)性變化與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。SofiaGruvber

7、ger等［8］檢測了58例不同雌激素受體狀態(tài)的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的基因表達，發(fā)現(xiàn)雌激素受體陽性和陰性的腫瘤，其基因表達模式不一樣，但這種基因模式并不能確定ER的表達狀態(tài)是在細胞正常分化過程中出現(xiàn)了異常還是在腫瘤的發(fā)展過程中發(fā)生了轉(zhuǎn)變。不過無論ERa陰性還是陽性表達的病例中都發(fā)現(xiàn)了有ERBRNA的表達，ERBRNA的表達與PR的水平成負相關(guān)，在對它莫西芬治療產(chǎn)生耐受的乳腺癌患者中ERBRNA的表達增高；此結(jié)果提示乳腺癌中ERB的出現(xiàn)可能會是內(nèi)分泌治療應(yīng)答反應(yīng)的生物標(biāo)記，同時也提示ERa和ERBRNA的同時出現(xiàn)可能與較差的臨床預(yù)后有關(guān)。目前已經(jīng)明確了ERa基因