新型調(diào)脂藥物的研究現(xiàn)狀與展望

《新型調(diào)脂藥物的研究現(xiàn)狀與展望》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。

1、新型調(diào)脂藥物的研究現(xiàn)狀與展望解放軍總醫(yī)院葉平，王凡血脂異常是動脈粥樣硬化的主要危險因素之一。大量流行病學(xué)資料以及大規(guī)模臨床試驗結(jié)杲已充分顯示，糾正血脂異常有利于防治缺血性心血管疾病。冃前己經(jīng)使用的調(diào)脂藥物的治療靶點(diǎn)包括：①降低總膽固醇和(或)低密度脂蛋門膽固醇(LDL-C)水平：抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成——HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)；抑制腸道內(nèi)膽固醇吸收膽酸螯合劑，依折麥布(ezetimibe)；改變LDL的結(jié)構(gòu)和代謝——普羅布考。②降低

2、「油三酯(TG)水平：抑制極低密度脂蛋白膽固醇(VLD

3、L-C)合成——煙酸類、貝特類；增加脂蛋白脂酶活性——貝特類、煙酸；抑制肝臟合成TG：n-3多不飽合脂肪酸。③升高高密度脂蛋門膽.固醇(HDL-C)水平：貝特類、煙酸類。此外，科學(xué)家們還在不斷探索新的調(diào)脂藥物，為全面防治動脈粥樣硬化性疾病提供更多選擇。降低膽固醇新藥的嘗試流行病學(xué)資料顯示，總膽固醇和LDL-C水平升高是動脈粥樣硬化的主要危險因素。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，他汀類藥物降低LDL-C水平可顯著降低心血管事件、心血管死亡和總死亡率，已成為冃前廣泛使用的抗動脈粥樣硬化藥物。膽固醇吸收抑制劑依折麥

4、布已在國外上市，與他汀類藥物合用顯著抑制肝臟膽固醇的合成和腸道膽固醇的吸收，進(jìn)一步顯著降低LDL-C水平，提高患者LDL-C的達(dá)標(biāo)率。乙酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)主要存在于人和哺乳動物的小腸、肝臟、動脈血管壁。ACAT可催化膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇酯，參與肝臟屮脂蛋白裝配和維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝平衡。抑制ACAT可抑制食物中膽固醇的吸收和肝臟中脂蛋白的合成，增加膽固醇分解及膽汁排泄，從而降低總膽固醇和LDL-C水平。ACAT抑制劑pacitimibe曾被期待能調(diào)整血脂，發(fā)揮抗動脈腳樣硬化作用。20

5、06年《新英格一蘭醫(yī)學(xué)朵志》發(fā)表了一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照多中心臨床研究，采用血管內(nèi)超聲(TVUS)觀察pacitimibe對冠脈病變的影響。入選408例冠脈造影證實的冠心病患者，在正規(guī)二級預(yù)防治療的基礎(chǔ)上(包括他汀)分別接受pacitimibelOOmg/d及安慰劑治療18個月,用IVUS觀察pacitimibe對冠脈病變的影響。結(jié)果表明，pacitimibe治療未能延緩冠脈粥樣碩化病變進(jìn)展，甚至述有不良影響。Pacitimibc治療組心血管事件發(fā)生率與安慰劑組相比無顯著差異（P二0.53）。因

6、此,pacitimibe未能獲準(zhǔn)上市。Gemcabene是一種新的能夠降低TG和LDL-C,輕度升高HDL-C的調(diào)脂約物。對高I「油三酯血癥患者的臨床觀察顯示，小劑量gemcabeneC150mg/d）可使HDL-C升高16.7%,增大劑量，對I1DL-C的升高作用降至5%,但可使LDL-C顯著降低。進(jìn)一步研究顯示，gemcabene與小劑量他汀合用可改善LDI廠C的降低幅度，但與大劑量他汀合用對LDL-C水平的改善無進(jìn)一步影響，不能與現(xiàn)已使用的膽固醇吸收抑制劑依折麥布相比。該藥未獲準(zhǔn)進(jìn)入進(jìn)一步臨床

7、研究。Policosanol是從片蔗屮提取的具有調(diào)脂作用的藥物，在古巴人群屮具有降低總膽固醇和LDL-C的作用。但缺乏在不同種族中對其療效和安全性的觀察研究。Berthold等報道了一項國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究，觀察policosanol在不同種族中的調(diào)脂作用。143例高膽固醇血癥或混合型高脂血癥患者分別接受10、20、40、60mg/dpolicosanol或安慰劑治療12周,與安慰劑組比較,policosanol組的總膽固醇、TG、LDL-C、HDL-C或Lp（a）無顯著變化（

8、P>0.05）,因此該藥未獲準(zhǔn)在臨床推廣使用。對影響IIDL-C新藥的探索血漿中HDL-C水平與動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病危險獨(dú)立負(fù)相關(guān)，HDL-C水平低是冠心病的預(yù)測因素。降低動脈粥樣硬化性心血管疾病的危險，升高HDL-C水平是未來新藥開發(fā)的另一個潛在靶標(biāo)。影響HDL-C主要涉及3個方面：提高HDL-C水平、改善HDL功能和促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。一、提高血漿HDL-C水平膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的關(guān)鍵酶之一。在CETP介導(dǎo)下,H嘰中的膽固醇酯與LDL和VLDL的TG相互

9、交換，調(diào)節(jié)血漿HDL水平、組成和顆粒大小，提高血漿HDL-C水平。鑒于CETP缺陷可提高HDL-C水平，研發(fā)CETP抑制劑給人們帶來了新的希望。Torcetrapib是CETP抑制劑的代表藥物,可提高HDL-C水平，研究發(fā)現(xiàn),在CETP基因缺陷人群中，HDL-C水平較高者冠心病風(fēng)險較低。小樣本臨床試驗也表明，torcetrapib升HDL-C和降LDL-C的作用較阿托伐他汀分別強(qiáng)50%?60%和15%~20%。但torcetrapib在臨床上可否抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生