治療性乙肝疫苗的研究現(xiàn)狀

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1、治療性乙肝疫苗的研究現(xiàn)狀治療性疫苗是近年發(fā)展起來的免疫治療新概念，旨在打破機(jī)體的免疫耐受，提高機(jī)體特異性免疫應(yīng)答，清除病原體或異常細(xì)胞，使疾病得以治愈。從發(fā)展趨勢來看，乙川:病毒治療性疫苗將成為本世紀(jì)對慢性乙肝病毒感染特別是慢性乙肝病毒攜帯者治療研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，它與現(xiàn)有抗乙肝病毒藥物的聯(lián)合應(yīng)用，將成為一種新的治療方法。治療性疫苗是近年發(fā)展起來的免疫治療新概念，旨在打破機(jī)體的免疫耐受，提高機(jī)體特異性免疫應(yīng)答，清除病原體或界常細(xì)胞，使疾病得以治愈。治療性疫苗主耍應(yīng)用于病毒感染、腫瘤等疾病的治療。治療性乙肝疫苗的應(yīng)用針對慢性乙肝患者

2、或HBV攜帶者，通過不同途徑呈遞乙肝抗原，打破機(jī)體的免疫耐受，有效誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，達(dá)到清除乙肝病毒的目的。乙肝治療性疫苗是治療慢性乙肝的重要措施，本文就其研究進(jìn)展作一綜述。治療性疫苗分為三類：蛋白類疫苗、DNA疫苗、細(xì)胞疫苗，其中蛋白類疫苗包括亞單位疫苗、免疫復(fù)合物疫苗、多肽疫苗。1治療性疫苗的研制1.1蛋口類疫苗1.1.1亞單位疫苗用于慢乙肝治療的亞單位蛋白疫茁是通過基因工程方法生產(chǎn)的重組HBsAg,包含HBV包膜蛋白的不同組分(prcSl、prcS2、S),并通過哺乳動(dòng)物細(xì)胞及酵母菌系統(tǒng)表達(dá)。研究表明，應(yīng)用PreS2/S疫f

3、t](GenHevacBRO,PasteurMerieux)或S疫苗(RecombivaxRO,Merck)対CHB病人進(jìn)行治療，證實(shí)亞單位疫苗能夠減低HBV的復(fù)制，但療效仍有限。KljHepacare疫苗雖然有很強(qiáng)的免疫原性，能夠降低免疫耐受兒童血清中病毒DNA拷貝數(shù)，但不能有效清除肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA,治療效果仍不理想。1.1.2免疫復(fù)合物型疫苗(immunogeniccomplex,1C)疫苗復(fù)口人學(xué)醫(yī)學(xué)院聞?dòng)衩返葮?gòu)建了HBsAg加人抗HBS免疫球蛋白作為免疫原性復(fù)合物型治療性疫苗，這種疫苗是通過改變對HBsAg的呈遞方

4、式以誘生冇效的免疫，消除免疫耐受性?？贵w能對抗原的免疫原性起到增強(qiáng)的作用，在于增加抗原被APC細(xì)胞捕獲并加工處理，進(jìn)而激活抗原特異性淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)。應(yīng)用IC對慢性乙肝患者進(jìn)行治療，結(jié)果表明，該Ic不僅能打破HBsAg轉(zhuǎn)基因小鼠的耐受狀態(tài)，R激發(fā)nl型應(yīng)答(IFN—7及IL一12分泌增加)，使血清HBsAg轉(zhuǎn)陰，初步顯示了抗原一抗體復(fù)合物(Ic)的免疫治療作用。此類疫苗也存在不足，即對細(xì)胞免疫應(yīng)答的激發(fā)遠(yuǎn)高于對體液免疫應(yīng)答的激發(fā)，因此需要進(jìn)一步優(yōu)化。1.1.3多肽疫苗由于蛋口質(zhì)抗原不是通過完整的分子發(fā)揮作用的，抗

5、原分子表位的研究是近年來新的研究趨勢——有效的保護(hù)収決于一組表位的組合與搭配。通過對蛋口質(zhì)抗原的B細(xì)胞表位、Th細(xì)胞表位、CTL細(xì)胞表位、NK細(xì)胞表位及MHC限制位等冇利于免疫識(shí)別表位的深入研究，為設(shè)計(jì)新一代高效、高特異性疫苗奠定了基礎(chǔ)。針對CTL表位的脂肽疫苗:此種疫苗的理論基礎(chǔ)是基于抗原分子表位水平的研究。山于蛋白質(zhì)抗原通過表位來體現(xiàn)英免疫特界性，有效的保護(hù)性免疫有賴于一組表位的搭配與組合。已知HBcAg中的多肽1827是HLAA2組織相容性抗原，可被CTL識(shí)別而產(chǎn)生免疫應(yīng)答。將其和Th細(xì)胞多肽表位(破傷風(fēng)類毒索的T細(xì)胞表

6、位肽，TT830843)以及脂質(zhì)分了共價(jià)結(jié)合后制成了TheradignHBV疫苗，提高了CTL多肽的免疫原性，不僅能打破慢性乙肝患者體內(nèi)T細(xì)胞耐受，激發(fā)特界性及CTL應(yīng)答，并使受試者血清病毒DNA轉(zhuǎn)陰或拷貝數(shù)降低。1.2核酸疫苗DNA疫苗是20世紀(jì)90年代出現(xiàn)的新的疫苗形式，是一種含抗原基因的表達(dá)質(zhì)粒，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答為主的免疫應(yīng)答，尤其是TCL應(yīng)答，在治療性疫苗硏究中占重要位置。DNA疫苗的制備包括：(1)編碼某種蛋白質(zhì)抗原的基因片段的擴(kuò)增，包括HBsAg.HBcAg和HBeAg等基因均可作為目的基因;(2)插入真核細(xì)胞表達(dá)

7、載體以構(gòu)建重組質(zhì)粒，可供插入目的基因的載體包括逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、腺病毒載休和純化的裸DNA載體。機(jī)體接種疫苗后，宿主細(xì)胞攝取質(zhì)粒并表達(dá)抗原蛋白，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答。-?般認(rèn)為，DNA疫苗在體內(nèi)持續(xù)表達(dá)抗原并反復(fù)刺激免疫活性細(xì)胞，是其誘導(dǎo)強(qiáng)烈免疫應(yīng)答的關(guān)鍵。研究表明,DNA疫苗可誘發(fā)以IgG2a型抗體為主的體液應(yīng)答(IgGl/IgG2a<0.3)和CTL應(yīng)答，呈Thl型應(yīng)答，抗體滴度高，維持時(shí)間長。此外，DNA疫苗構(gòu)建簡單、制備方便，且可采用多種方式接種，如肌注、口服和黏膜免疫等，并均能誘導(dǎo)Thl極化。有報(bào)道

8、指出，口服接種pRc/CMVHBs也能打破HBsAg轉(zhuǎn)基因小鼠耐受狀態(tài)，激發(fā)Thl型應(yīng)答，誘導(dǎo)高活性CTLs和高滴度IgG2抗體，降低肝組織HbsAgmRNA及HbsAg水平，表現(xiàn)出抑制肝細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制和清除病毒cccDNA作用。Mancini等用編碼preS2/S蛋白的垂組