乙肝治療性疫苗的研究現(xiàn)狀

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1、乙肝治療性疫苗的研究現(xiàn)狀【關(guān)鍵詞】治療性疫苗;乙肝;免疫應(yīng)答治療性疫苗是近年發(fā)展起來的免疫治療新概念，旨在打破機(jī)體的免疫耐受，提高機(jī)體特異性免疫應(yīng)答，清除病原體或異常細(xì)胞，使疾病得以治愈。治療性疫苗主要應(yīng)用于病毒感染、腫瘤等疾病的治療。治療性乙肝疫苗的應(yīng)用針對(duì)慢性乙肝患者或HBV攜帶者，可由高純度和高含量的抗原和免疫佐劑組成增強(qiáng)其免疫原性，并通過不同途徑呈遞乙肝抗原，打破機(jī)體的免疫耐受，有效誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，達(dá)到清除乙肝病毒的目的。乙肝治療性疫苗是治療慢性乙肝的重要措施，本文就其研究進(jìn)展作一綜述?！　?治療性疫苗的研制　　1.1蛋白疫苗蛋白質(zhì)抗原是最重要的一類抗原，HBV中多以衣

2、殼蛋白和HBc抗原設(shè)計(jì)為主;其中前S蛋白有很高的免疫原性，可以強(qiáng)化同存的S蛋白。　　1.1.1基因工程蛋白疫苗包括HBsAg或HbsAg、PreS1、preS2、S蛋白任一組合構(gòu)成的亞單位疫苗。研究表明〔1～4〕，分別應(yīng)用商業(yè)化的PreS2/S疫苗(GenHevacBR○，PasteurMerieux)或S疫苗(RecombivaxR○11，Merck)對(duì)CHB病人進(jìn)行治療，證實(shí)亞單位疫苗能夠減低HBV的復(fù)制，但療效仍有限。PasteurMerieux的GenHevacB疫苗(含HBsAg和PreS2蛋白)曾被單用或者和干擾素序貫用于治療慢性乙型肝炎，患者血清H

3、BVDNA明顯下降者和陰轉(zhuǎn)者共達(dá)44%～50%。但GenHevacB接種不能有效降低免疫耐受兒童血清中病毒DNA拷貝數(shù)〔5〕，且無清除或降低肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA含量的證據(jù)，因此，GenHevacB的治療效果仍不確定。此外，增加preS成分的新型疫苗Hepacare雖提高了應(yīng)答率和增強(qiáng)了預(yù)防效果，仍不是理想的治療性疫苗?！　?.1.2免疫原性復(fù)合物(immunogeniccomplex，IC)疫苗對(duì)HbsAg的免疫耐受是引起CHB發(fā)病的重要原因，多數(shù)疫苗通過提高其抗原的免疫原性而使機(jī)體易于發(fā)生免疫應(yīng)答，發(fā)揮其治療作用。聞?dòng)衩返取?〕驗(yàn)質(zhì)的免疫復(fù)合物型疫苗是通過改變對(duì)HBsAg

4、的呈遞方式來誘生有效的免疫應(yīng)答，消除免疫耐受性。應(yīng)用足量HBsAg和高效價(jià)抗人HBIg復(fù)合物對(duì)慢性乙型肝炎患者進(jìn)行治療，效果滿意，但能否有效降低、清除肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA，達(dá)到徹底清除肝細(xì)胞內(nèi)病毒的目的尚待證實(shí)。此類疫苗也存在不足，即對(duì)細(xì)胞免疫應(yīng)答的激發(fā)遠(yuǎn)高于對(duì)體液免疫應(yīng)答的激發(fā)，因此需要進(jìn)一步優(yōu)化?！　?.1.3表位疫苗由于蛋白質(zhì)抗原不是通過完整的分子發(fā)揮作用的，抗原分子表位的研究是近年來新的研究趨勢(shì)——11有效的保護(hù)取決于一組表位的組合與搭配。通過對(duì)蛋白質(zhì)抗原的B細(xì)胞表位、Th細(xì)胞表位、CTL細(xì)胞表位、NK細(xì)胞表位及MHC限制位等有利于免疫識(shí)別表位的深入研究，為設(shè)計(jì)新一代

5、高效、高特異性疫苗奠定了基礎(chǔ)。針對(duì)CTL表位的脂肽疫苗：此種疫苗的理論基礎(chǔ)是基于抗原分子表位水平的研究。由于蛋白質(zhì)抗原通過表位來體現(xiàn)其免疫特異性，有效的保護(hù)性免疫有賴于一組表位的搭配與組合。已知HBcAg中的多肽1827是HLAA2組織相容性抗原，可被CTL識(shí)別而產(chǎn)生免疫應(yīng)答。將其和Th細(xì)胞多肽表位(破傷風(fēng)類毒素的T細(xì)胞表位肽，TT830843)以及脂質(zhì)分子共價(jià)結(jié)合后制成了TheradignHBV疫苗，提高了CTL多肽的免疫原性，誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性CTL而有清除HBV的作用。有報(bào)道〔7〕采用CY21899T細(xì)胞表位疫苗治療慢性乙肝患者，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)產(chǎn)生的CTL應(yīng)答明顯低于急

6、性HBV感染者所測(cè)得的結(jié)果，這種低水平的CTL應(yīng)答是不能清除病毒的。此外，這種疫苗不僅裂解內(nèi)源性抗原肽，同時(shí)也裂解感染的肝細(xì)胞，若應(yīng)答過強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致肝功能惡化，且它具有嚴(yán)格的HLAA2限制性，應(yīng)用范圍有限。多表位疫苗：由于MHC限制性及毒株間抗原性差異，單表位疫苗的保護(hù)作用和應(yīng)答人群均十分有限，多表位疫苗，尤其是高度保守、免疫原性強(qiáng)、人群應(yīng)答范圍廣的，含有多個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白或病原體表位的多特異性表位疫苗可能是具有實(shí)用價(jià)值的短肽疫苗研究關(guān)鍵。Ishioka等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)，HBV/HIV多表位基因疫苗能同時(shí)激活各表位特異性CTL應(yīng)答，并增強(qiáng)部分表位免疫原性，顯示了多表位疫苗研究的可行性

7、?！　?.2核酸疫苗11DNA疫苗是20世紀(jì)90年代出現(xiàn)的新的疫苗形式，是一種含抗原基因的表達(dá)質(zhì)粒,誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答為主的免疫應(yīng)答，尤其是TCL應(yīng)答，在治療性疫苗研究中占重要位置。一般認(rèn)為，DNA疫苗在體內(nèi)持續(xù)表達(dá)抗原并反復(fù)刺激免疫活性細(xì)胞，是其誘導(dǎo)強(qiáng)烈免疫應(yīng)答的關(guān)鍵，細(xì)胞內(nèi)、尤其局部APCs細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的抗原通過MHCI類途徑提呈后誘導(dǎo)Th1應(yīng)答，激發(fā)CTL應(yīng)答為主的細(xì)胞應(yīng)答。研究表明〔8〕，DNA疫苗可誘發(fā)以IgG2a型抗體為主的體液應(yīng)答(IgG1/IgG2a<0.3)和CTL應(yīng)答，呈Th1型