從臨床試驗(yàn)實(shí)例看優(yōu)效等效和非劣效試驗(yàn)

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1、從臨床試驗(yàn)實(shí)例看優(yōu)效、等效和非劣效試驗(yàn)結(jié)合一些臨床試驗(yàn)的例子對(duì)優(yōu)效、等效和非劣效試驗(yàn)再做一點(diǎn)闡述，權(quán)當(dāng)加深理解吧。讓我們先看一個(gè)簡(jiǎn)單的例了(JAmAcadDermatol2003;48:535-41)：為了證實(shí)地氯雷他定對(duì)慢性尊麻殄的療效和安全性，研究者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)地氯雷他定對(duì)比安慰劑治療慢性尊麻疹的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)。本試驗(yàn)選擇的主要終點(diǎn)是與基線相比搔癢評(píng)分的變化。假設(shè)標(biāo)準(zhǔn)差為1?0分，每組需要100例病人在0.05的顯著性水平上有90%的把握能檢驗(yàn)出兩組0.5分或更多的差別。最后結(jié)果地氯雷他定與基線相比搔癢評(píng)分的變化為1.0

2、5,安慰劑組為0.52,p<0.001.結(jié)論地氯雷他定可以有效治療慢性尊麻疹。以上這個(gè)例子就是一個(gè)最經(jīng)典的優(yōu)效性試驗(yàn)的例子，即通過(guò)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示試驗(yàn)藥物優(yōu)于安慰劑，從而證實(shí)試驗(yàn)藥物的療效。這種安慰對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)在臨床試驗(yàn)的發(fā)展進(jìn)程中起到了鼻祖的作用，以前對(duì)于某種疾病述沒(méi)冇治療藥物的時(shí)候，一種新藥物的出現(xiàn)，往往會(huì)選擇安慰劑對(duì)照來(lái)證實(shí)療效，當(dāng)然隨著越來(lái)越多標(biāo)準(zhǔn)藥物的岀現(xiàn)，以及出于倫理等方面的考慮，現(xiàn)在安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)也開(kāi)始變少，但它在藥物研發(fā)中的地位是決不能抹殺的。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)在各個(gè)疾病基木上都有自己有效的治療藥物，

3、這時(shí)我們推岀一種新藥，往往在選擇對(duì)照時(shí)，不得不選擇那些已冇的冇效治療藥物，所以相比較安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)越來(lái)越多，而陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)最理想的情況是，你的藥物優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物，這和上文中提及的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)一樣，是證實(shí)你的藥物的療效的最好的也是最有力的方法。這種陽(yáng)性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)在現(xiàn)在我們的臨床試驗(yàn)中發(fā)揮了很重要的作用，怎么說(shuō)呢，一種新藥的岀現(xiàn)，如果它冇突破性的進(jìn)展，最大的證明就是你的療效優(yōu)于現(xiàn)在這種疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，而此吋陽(yáng)性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)就是你證明你療效的最理想的選擇o給大家介紹一個(gè)紗物研發(fā)歷史上一個(gè)很著名的陽(yáng)性

4、對(duì)照優(yōu)效性試驗(yàn)的例子一EVIDENCE研究。2003年3月8日，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)瑞士雪蘭諾公司的Rebif(干擾素beta-la)治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化。此次FDA批準(zhǔn)Rebif±市，打破了另外一種干擾索類藥物Avonex的市場(chǎng)專冇狀態(tài)，Avonex在1996年被批準(zhǔn)用于多發(fā)性硬化的治療。那么FDA為什么批準(zhǔn)呢，其屮最重要的依據(jù)就是一項(xiàng)Rebif與Avonex直接比較的研究一EVIDENCE研究，而Rebif的批準(zhǔn)則說(shuō)明了如果有另外一種約物比原有藥物更有效或者更安全的話，那么就可以打破原有藥物的市場(chǎng)專有狀態(tài)。那么現(xiàn)在我們來(lái)看

5、一卜’EVIDENCE的研究設(shè)計(jì)和結(jié)果吧。EVIDENCE研究是一項(xiàng)比較Rebif與Avonex兩種藥物治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性碩化效果的大規(guī)模的研究，在美國(guó)、加拿大以及歐洲的多個(gè)中心進(jìn)行。677名復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化病人被隨機(jī)分配到Rebif和Avonex組，其中Rebif組339例，Avonex組338例。主要療效終點(diǎn)為治療24周后的無(wú)復(fù)發(fā)率。研究者把本試驗(yàn)設(shè)計(jì)為優(yōu)效性試驗(yàn)，即證明Rebif優(yōu)于Avonex,而在進(jìn)行樣本量計(jì)算時(shí),則假定Rebif組和Avonex組治療24周后的無(wú)復(fù)發(fā)率分別為65%和50%。研究結(jié)果顯示，治療24周后

6、，Rebif組和Avonex組無(wú)復(fù)發(fā)率分別為74.9%和63.3%,p=0.0005,而在其他的次耍終點(diǎn)方血，Rebif組也顯著優(yōu)于Avonex組。最后研究結(jié)果證明，Rebif在治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性碩化方而比Avonex更有效。關(guān)于陽(yáng)性對(duì)照的試驗(yàn)，能作出優(yōu)效來(lái)當(dāng)然是最理想的結(jié)果，但研究者在設(shè)計(jì)這種試驗(yàn)時(shí)，往往會(huì)遇到一個(gè)難題，一是對(duì)照藥物的選擇，另一個(gè)就是你有沒(méi)有把握作出優(yōu)效來(lái)，如果你設(shè)計(jì)成優(yōu)效試驗(yàn)，結(jié)果作出來(lái)確實(shí)優(yōu)勢(shì)，當(dāng)然是皆大歡喜，但如果作不出來(lái)，兩種藥物沒(méi)冇統(tǒng)計(jì)學(xué)差異呢，這時(shí)對(duì)結(jié)果的解釋和結(jié)論的得出往往就會(huì)變得比較復(fù)雜，最重

7、要的一點(diǎn)是你不能因?yàn)閮烧邲](méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異而得出兩種藥物療效相當(dāng)或者非劣效之類的結(jié)論，而造成結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因則有很多，并不是一句兩種藥物療效相等所能解釋的。首先讓我們來(lái)看兩個(gè)例子：研究1：隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)(1)比較兩種溶栓藥：SK和rt?PA(2)主要終點(diǎn)：30犬死亡率(兩分類變量)(3)SK:10370例病人rt-PA:10348例病人(4)SK:7.4%rt-PA:6.3%(5)卡方檢驗(yàn)：p=0.0028研究2：隨機(jī)、雙肓、對(duì)照試驗(yàn)(1)比較兩種溶栓藥：A和B(2)主要終點(diǎn)：30天死亡率(兩分類變量)(3)A:10

8、00例病人B:1000例病人(4)A:7.4%B:6.3%(5)卡方檢驗(yàn)：p=0.37從研究1和研究2,我們能得出什么結(jié)論？研究差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SK的療效優(yōu)于rt?PA研究2：差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，能否得出A和B的療效相同？從上邊的例子，我們可以看出，同樣的30天死亡率，結(jié)果卻大不相同。這里