非劣效、等效性、優(yōu)效性.doc

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1、非劣效、等效和優(yōu)效性檢驗(yàn)及其適用范圍???????????????????????????????????????????????????????????????摘要：在對(duì)國(guó)內(nèi)臨床研究報(bào)告的審評(píng)中我們經(jīng)常遇到以傳統(tǒng)的顯著性檢驗(yàn)代替非劣效等設(shè)計(jì)的檢驗(yàn)的情況，下文探討了二者的區(qū)別及適用范圍。關(guān)鍵詞：非劣效試驗(yàn)?等效性試驗(yàn)?優(yōu)效性試驗(yàn)????一、?傳統(tǒng)檢驗(yàn)和區(qū)間檢驗(yàn)???藥品的臨床試驗(yàn)一般要求設(shè)計(jì)為隨機(jī)、盲法和對(duì)照藥物比較的研究，以判斷和區(qū)別其實(shí)際的療效如何，審評(píng)中我們常見(jiàn)到的錯(cuò)誤是采用如下傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)：無(wú)效假設(shè)???H

2、0:??A藥的療效-B藥的療效＝0備擇假設(shè)???H1：?A藥的療效≠B藥的療效結(jié)論：如P>0.05,按α＝0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕H0假設(shè)，如P≤0.05，則接受H1假設(shè)。???目前已經(jīng)公認(rèn)這種傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)（又稱顯著性檢驗(yàn)）用于臨床試驗(yàn)判斷藥物的療效是不合理的，它不能準(zhǔn)確區(qū)分兩藥療效差異的方向性和體現(xiàn)差異大小所揭示的臨床實(shí)際意義，因此國(guó)際普遍采用非劣效、等效或優(yōu)效性假設(shè)檢驗(yàn)。???傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)之所以不合理，在于兩個(gè)方面,一方面它所推斷的是兩個(gè)總體均數(shù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)是否不相等，是純粹的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而未體現(xiàn)實(shí)際的臨床意義

3、，雖然有單雙側(cè)之分,如單側(cè)為H0:μ1-μ2=0,H1:?μ1-μ2>0(或μ1-μ2<0),但它檢驗(yàn)的依然是樣本所代表的總體均數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)含義，而未將實(shí)際臨床意義包含進(jìn)來(lái)考慮。另一方面，對(duì)于傳統(tǒng)檢驗(yàn)的結(jié)論，如P>0.05,表示兩藥療效的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,?不拒絕H0假設(shè)，說(shuō)明現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚無(wú)法對(duì)兩藥療效的總體均數(shù)是否不等的判斷下結(jié)論，并不是當(dāng)然的接受H0假設(shè)，并非認(rèn)為H0假設(shè)必然成立而兩藥療效的總體均數(shù)一定相等，此時(shí)有可能兩藥療效的總體均數(shù)確實(shí)相似，也有可能是檢驗(yàn)效能（把握度）不夠，尚需更大樣本量進(jìn)行檢驗(yàn)；如P≤0.05

4、，兩藥療效的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,也就是說(shuō)，兩藥療效的總體均數(shù)確實(shí)不相等，但這種統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異不一定具有實(shí)際的臨床意義，也可能其臨床意義卻是優(yōu)效、等效或非劣效的。???因此，臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家們提出了區(qū)間假設(shè)檢驗(yàn)的方法，提出以臨床意義的差異Δ來(lái)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，這就是非劣效、等效和優(yōu)效性檢驗(yàn)的概念和方法。????非劣效性試驗(yàn)指主要研究目的是顯示對(duì)試驗(yàn)藥的反應(yīng)在臨床意義上不差于（非劣于）對(duì)照藥的試驗(yàn)?(ICH－E9的定義)??。如果治療差異（A藥的療效-B藥的療效）>0，則試驗(yàn)藥的療效較好；治療差異<0，則對(duì)照藥療效較好；如

5、果我們?cè)试SA藥療效比B藥療效低一定范圍,仍然認(rèn)為兩藥療效相當(dāng),即確定Δ表示臨床意義上判斷療效不差所允許的最大差異值,則如果治療差異>-Δ，便是試驗(yàn)藥非劣效于對(duì)照藥，此處的Δ稱為非劣效試驗(yàn)的判斷界值（margin）。??非劣效試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)是無(wú)效假設(shè)???H0:??A藥的療效-B藥的療效≤-Δ備擇假設(shè)???H1：?A藥的療效-B藥的療效>-Δ結(jié)論：如P>0.025,按單側(cè)α＝0.025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕H0假設(shè)，即無(wú)法判斷A藥不差于B藥；如P≤0.025，則接受H1假設(shè)，可以認(rèn)為A藥不差于B藥。???等效性試驗(yàn)指主要研

6、究目的是要顯示兩種或多種處理的反應(yīng)間差異的大小在臨床上并無(wú)重要性的試驗(yàn)，通常通過(guò)顯示真正的差異在臨床上可以接受的等效的上下界值之間來(lái)證實(shí)?(ICH－E9的定義)?。等效性試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)是無(wú)效假設(shè)???H0:??A藥的療效-B藥的療效≤-Δ，或?A藥的療效-B藥的療效≥Δ備擇假設(shè)???H1：-Δ0.025?或?P2>0.025，按2α＝0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕H0假設(shè)，即無(wú)法判斷A藥等效于B藥；如P1≤0.025?且?P2≤0.025，則接受H1假設(shè)，可以認(rèn)為A藥等效于B

7、藥。??優(yōu)效性試驗(yàn)指主要研究目的是顯示所研究的藥物的反應(yīng)優(yōu)于對(duì)比制劑（陽(yáng)性或安慰劑對(duì)照）的試驗(yàn)(ICH－E9的定義)。優(yōu)效性試驗(yàn)的假設(shè)檢驗(yàn)是無(wú)效假設(shè)???H0:??A藥的療效-B藥的療效≤Δ備擇假設(shè)???H1：?A藥的療效-B藥的療效>Δ結(jié)論：如P>0.025,按單側(cè)α＝0.025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)不能拒絕H0假設(shè)，即無(wú)法判斷A藥優(yōu)于B藥；如P≤0.025，則接受H1假設(shè)，可以認(rèn)為A藥優(yōu)于B藥。???實(shí)際應(yīng)用中，更多采用的是可信區(qū)間法檢驗(yàn)，它是分析時(shí)最直接的方法，而且比假設(shè)檢驗(yàn)提供更多的信息。非劣效性試驗(yàn)中我們僅關(guān)注一個(gè)方向

8、的可能差異，因此試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的療效差異的單側(cè)97.5％（或雙側(cè)95％）可信區(qū)間應(yīng)當(dāng)完全在-Δ值的右側(cè)，即其單側(cè)97.5％（或雙側(cè)95％）可信區(qū)間的下限應(yīng)該大于設(shè)定的判斷界值-Δ，即[單側(cè)97.5％CI?(A-B)的下限?]?>-Δ（或[雙側(cè)95%?CI?(A-B)下限]?>－Δ），類似道理，等效性試驗(yàn)中等效的結(jié)果應(yīng)該是其95％可信區(qū)間范圍包括