垂體瘤轉(zhuǎn)化基因(PTTG)誘發(fā)腫瘤的機(jī)制【文獻(xiàn)綜述】

《垂體瘤轉(zhuǎn)化基因(PTTG)誘發(fā)腫瘤的機(jī)制【文獻(xiàn)綜述】》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫(kù)。

1、畢業(yè)論文文獻(xiàn)綜述生物技術(shù)垂體瘤轉(zhuǎn)化基因(PTTG)誘發(fā)腫瘤的機(jī)制摘要：垂體瘤轉(zhuǎn)化基因(PTTG)是從垂體瘤分離得到的一種原癌基因。在多種正常增生性組織中有表達(dá)，在多種腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)。PTTG是一種很強(qiáng)的腫瘤轉(zhuǎn)化基因，通過(guò)多種機(jī)制參與腫瘤的發(fā)生，在促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化及腫瘤形成中起著重要作用。本文主要從五個(gè)方面來(lái)介紹垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因(PTTG)誘發(fā)腫瘤的機(jī)制。關(guān)鍵詞：垂體瘤轉(zhuǎn)化基因；腫瘤；細(xì)胞轉(zhuǎn)化；細(xì)胞凋亡1.PTTG的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特點(diǎn)PTTG是Pei等[1](于1997)采用差異顯示PCR等分子生物學(xué)技術(shù)分離出的新型原癌基因。在大鼠垂體瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一條與當(dāng)時(shí)基因庫(kù)中無(wú)同源序列的約

2、396bp的DNA片段，后用其在垂體腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)到一個(gè)長(zhǎng)約1.3kb的mRNA呈高表達(dá)，且在正常垂體細(xì)胞中則不表達(dá)。用396bp的DNA片段為探針在大鼠垂體瘤cDNA文庫(kù)中分離出一條長(zhǎng)約974bp的cDNA克隆，這個(gè)cDNA被命名為垂體瘤轉(zhuǎn)化基因(pituitarytumortransforminggene，PTTG)。Zhang等[2]（1999）以鼠PTTGcDNA為探針用原位熒光雜交法，首次從人體胎兒肝細(xì)胞組織cDNA文庫(kù)中分離出PTTG(hPTTG)。研究證實(shí)hPTTG是一個(gè)至少含有3個(gè)成員的基因家族,分別為hPTTG1、hPTTG2、hPTTG3。hPTTG1定位于

3、染色體的5q33，有5個(gè)外顯子4個(gè)內(nèi)含子；hPTTG2定位于染色體的4q12，hPTTG3定位于染色體8q13。hPTTG2及hPTTG3均無(wú)內(nèi)含子，二者與hPTTG1的核苷酸序列分別有94%和89%同源性。hPTTGcDNA序列由787bp組成，含一個(gè)609bp的完整閱讀框架，編碼一個(gè)含202個(gè)氨基酸殘基，分子量約為22kd的蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)分為一個(gè)氨基末端的堿性區(qū)和一個(gè)羧基末端的酸性區(qū)。酸性區(qū)富含脯氨酸，且含有兩個(gè)能與SH3相互作用的脯氨酸區(qū)域(PXXP區(qū)域)[2,3]。而SH3功能域是細(xì)胞內(nèi)信息傳導(dǎo)的重要傳遞體。PXXP區(qū)域中氨基酸的突變可導(dǎo)致PTTG細(xì)胞轉(zhuǎn)化和致癌能力喪

4、失及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)表達(dá)的下降。由此表明PXXP區(qū)域?qū)τ赑TTG蛋白功能至關(guān)重要。采用RT-PCR、Western印跡等研究技術(shù)發(fā)現(xiàn)在多種正常增生性組織和腫瘤組織中存在hPTTG1、hPTTG2及hPTTG3差異性表達(dá)。并發(fā)現(xiàn)PTTG在細(xì)胞內(nèi)的分布主要存在于細(xì)胞質(zhì)，部分定位于細(xì)胞核。表明這些基因與腫瘤發(fā)生有關(guān)，腫瘤組織以hPTTG1表達(dá)增加為主，因而hPTTG1在腫瘤發(fā)生及發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用[4,5]。2.PTTG促腫瘤發(fā)生機(jī)制2.1.PTTG表達(dá)蛋白與反式激活作用在酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，PTTG表達(dá)蛋白與異源性DNA結(jié)合區(qū)融合后，其酸性羧基末端(123~2

5、02氨基酸)具有反式激活作用[5]。Chien等利用酵母22雜交篩選等技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一種新蛋白質(zhì)，稱PTTG結(jié)合因子(PBF)，可以結(jié)合在PTTG表達(dá)蛋白的羧基末端。PBFmRNA在人組織中普遍表達(dá)，無(wú)論在體外或體內(nèi)均特異性地與PTTG相互作用。PBF內(nèi)含一堿性序列：核定位信號(hào)子序列(NLS)。PTTG的核轉(zhuǎn)位需要PBF內(nèi)NLS的存在，因?yàn)閔PTTG主要在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)，因此當(dāng)PBF與PTTG在相同細(xì)胞內(nèi)共同表達(dá)可以導(dǎo)致PTTG由細(xì)胞質(zhì)向核內(nèi)轉(zhuǎn)移。缺失了NLS的PBF突變體不能與PTTG結(jié)合，也不能促其核內(nèi)移位。以上說(shuō)明：PTTG通過(guò)與PBF結(jié)合，并在其引導(dǎo)下向核內(nèi)移位發(fā)揮轉(zhuǎn)錄、活化

6、功能，該功能在其致癌過(guò)程中起重要作用。進(jìn)一步研究顯示，PTTG蛋白反式結(jié)構(gòu)域定中氨基酸之間可通過(guò)MAPK級(jí)聯(lián)活化能增強(qiáng)PTTG蛋白反式激活作用。c-myc基因的表達(dá)產(chǎn)物是調(diào)控細(xì)胞增生的一個(gè)重要因子，研究發(fā)現(xiàn)其表達(dá)受MAPK介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的調(diào)節(jié)。PTTG表達(dá)蛋白在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)附近與c-myc結(jié)合，從而激活c-myc轉(zhuǎn)錄，c-myc蛋白過(guò)度表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化及多種腫瘤發(fā)生。因此，PTTG也可能通過(guò)反式激活作用激活原癌基因，生長(zhǎng)因子等間接致癌[6,7]。2.2PTTG基因的誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用細(xì)胞出現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化需要2個(gè)互補(bǔ)的基因的協(xié)同作用，但是，PTTG單獨(dú)作用即可導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，

7、并不需要互補(bǔ)癌基因的協(xié)同，顯示了強(qiáng)大的細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用[8]。PTTG的細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用可能是通過(guò)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)家族實(shí)現(xiàn)的。用一個(gè)含有全部PTTG編碼區(qū)的真核細(xì)胞表達(dá)載體,穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染NIH3T3細(xì)胞后，過(guò)表達(dá)PTTG的3T3細(xì)胞能形成明顯的細(xì)胞集落,而3T3親代細(xì)胞和只轉(zhuǎn)染載體的3T3細(xì)胞則不能形成。將轉(zhuǎn)染PTTGcDNA的NIH3T3細(xì)胞做無(wú)胸腺裸鼠皮下種植,3周內(nèi)誘發(fā)腫瘤形成[8,9]。研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)PTTG的3T3細(xì)胞能促進(jìn)bFGF大量轉(zhuǎn)錄和分泌。bFGF具有促進(jìn)有絲分裂、