阿司匹林“抵抗”及處理策略.doc

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1、阿司匹林“抵抗”及處理策略????????????北京大學(xué)人民醫(yī)院????劉靖????一、阿司匹林是心腦血管疾病預(yù)防及治療的基石????心腦血管疾病在全球范圍內(nèi)已形成流行趨勢,極大程度地威脅公眾健康,并帶來嚴(yán)重的社會負(fù)擔(dān)。50年代末至今,我國心腦血管疾病發(fā)病率上升了4倍,占全年死亡人口的1/3。據(jù)估計,每年由此造成的醫(yī)療費(fèi)用,心肌梗死和腦卒中分別高達(dá)19億和196億元。因此,積極控制危險因素,選用安全、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物,是減少死亡、降低醫(yī)療費(fèi)用的關(guān)鍵。WHO指南指出,心腦血管病的預(yù)防應(yīng)以所有人群和高危人群相結(jié)合的策略。簡單有效的預(yù)防方法,

2、包括聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林,就可以控制50%的致死或致殘率。????阿司匹林的抗血小板作用被發(fā)現(xiàn)至今已近40年,大量的研究奠定了阿司匹林在心腦血管疾病防治中的基石地位。新近的抗栓試驗協(xié)作組(ATC)匯總分析顯示,阿司匹林使心肌梗死、腦卒中等高?；颊叩难ㄐ匝苁录头侵滤佬宰渲蟹謩e減少四分之一,非致死性心肌梗死減少三分之一,血管性死亡減少六分之一。阿司匹林的抗栓效果顯而易見。然而仍有部分服用阿司匹林的患者會出現(xiàn)血管事件。針對這種現(xiàn)象,一些學(xué)者提出了阿司匹林“抵抗”(AspirinResistance)的概念。????二、阿司匹林“抵抗”的定義?

3、???阿司匹林“抵抗”,又被稱為“耐藥”或“治療反應(yīng)變異”等,目前尚無確切而統(tǒng)一的定義。阿司匹林“抵抗”通常用來描述如下兩種現(xiàn)象。一是服用阿司匹林不能預(yù)防缺血性血管事件的發(fā)生,被稱作“臨床阿司匹林抵抗”。根據(jù)ATC的數(shù)據(jù),其發(fā)生率估計在10.9%~17.3%之間。阿司匹林“抵抗”也被描述為針對一種或多種血小板功能試驗,阿司匹林無法產(chǎn)生預(yù)期效應(yīng),如抑制血栓素的生物合成等,被稱作“生化阿司匹林抵抗”。根據(jù)不同的研究人群和所采用的血小板功能測定方法,其發(fā)生率估計在5%~20%之間。????關(guān)于阿司匹林“抵抗”的實驗室檢測,目前尚無公認(rèn)的方法。主

4、要采用測定皮膚出血時間、光鏡下檢測或采用血小板功能分析儀PFA-100檢測血小板聚集力及通過尿中的血栓素排泄產(chǎn)物反映體內(nèi)血栓素生成情況等,但由于特異性、敏感性、與臨床的相關(guān)性不確定,以及可重復(fù)性差等原因,未廣泛應(yīng)用于臨床。????大家比較關(guān)注“臨床”與“生化”阿司匹林“抵抗”之間有無關(guān)聯(lián)。實際上,針對這一問題已進(jìn)行了大量的研究。但迄今為止,僅有2002年Eikelboom和2003年Gum等報道的兩項研究顯示阿司匹林“抵抗”與臨床預(yù)后有一定的關(guān)系。這兩項研究中,前者是回顧性研究,其臨床意義有限,而后者雖是前瞻性研究,但樣本量小,因而有待大

5、規(guī)模、隨機(jī)對照試驗的驗證,尤其是通過治療使得實驗室指標(biāo)逆轉(zhuǎn)后,確實應(yīng)當(dāng)帶來患者再發(fā)血管事件的減少。????目前定義“生化抵抗”的定性與定量測定方法尚未建立。2004年Eikelboom等在BMJ上撰文稱,談?wù)摗吧挚埂迸c臨床的相關(guān)性“為時尚早”。另外,許多學(xué)者及學(xué)術(shù)團(tuán)體對“抵抗”的概念提出了質(zhì)疑。2004年美國Hennekens在Circulation上撰文認(rèn)為該名詞并不能準(zhǔn)確地解釋服用阿司匹林人群所發(fā)生的心血管事件,采用“治療反應(yīng)變異”這個名詞可能更為合適。在血栓防治領(lǐng)域具有相當(dāng)影響力的美國胸科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)第7次抗栓與溶栓治療

6、會議循證指南指出,“事實上,有些患者雖然長期服用阿司匹林但反復(fù)發(fā)作血管事件應(yīng)稱為治療失敗而不是‘抵抗’。治療失敗是所有藥物治療中常見的現(xiàn)象(如:氯吡格雷或抗高血壓藥)?？紤]到動脈血栓的多重因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事件的全部原因,因而一種單一的預(yù)防措施僅能預(yù)防所有血管事件的一部分不足為怪”。2005年國際血栓與止血學(xué)會針對阿司匹林“抵抗”的工作組報告中,也持相同的觀點。????三、阿司匹林“抵抗”的可能機(jī)制????“抵抗”的確切機(jī)制目前尚未闡明,根據(jù)臨床和實驗室研究,提出如下幾種可能機(jī)制。????1.阿司匹林的劑量不足或患者依從

7、性差:阿司匹林通過對血小板環(huán)氧合酶-1(COX-1)不可逆地乙酰化,抑制血栓素A2的形成,從而發(fā)揮抗血小板聚集作用。其劑量在100mg/日就足以產(chǎn)生對血栓素A2完全的抑制。ATC的匯總分析顯示,阿司匹林的抗栓效應(yīng)每日75~150mg與更高劑量等效,而小于75mg則效果不確定。在我國,由于認(rèn)識上的原因,醫(yī)生在處方阿司匹林時,所用的劑量往往在50mg/日甚至更低。劑量過低的阿司匹林顯然不能產(chǎn)生充分的抗血小板效應(yīng),因而無法保護(hù)患者避免發(fā)生血栓性血管事件。此外,由于擔(dān)心阿司匹林的副作用而自行減小劑量或不能堅持長期服用,也是影響阿司匹林臨床效果的重

8、要因素。????2.其它非類固醇類抗炎藥物的影響:如布洛芬等可能通過阻止阿司匹林與COX-1結(jié)合,影響其抗血小板效應(yīng)。2003年發(fā)表在Lancet和Circulation上的臨床研究均發(fā)現(xiàn)布洛