他汀類藥物的研究進展.doc

《他汀類藥物的研究進展.doc》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在學術論文-天天文庫。

1、他汀類藥物的研究進展［摘要］現(xiàn)今世界上使用的治療高脂血癥的他汀類藥物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。這類藥物降脂作用強、抗動脈粥樣硬化作用肯定，耐受性好，雖然與某些藥物合用可導致橫紋肌溶解的嚴重不良反應，但低劑量使用可減少甚至避免?，F(xiàn)對這種藥物的新劑型、結構特征、作用靶點、藥代動力學、藥理作用、不良反應、藥物經(jīng)濟學及市場發(fā)展前景7個方面進行綜述。［關鍵詞］他汀類藥物；藥物新劑型；作用靶點；臨床評價；藥代動力學；藥理作用；發(fā)展前景；藥物經(jīng)濟學他汀類藥物是20世紀80年代后期開發(fā)的羥甲戊二酰輔酶A(HMG—CoA)還原酶

2、抑制劑。該類藥物的問世是降脂藥治療史上的重大進展，其除具調脂作用強、耐受性好等優(yōu)點外，在冠心病的一級和二級預防中也發(fā)揮著重要作用，即可降低心血管事件發(fā)生率和心血管疾病死亡率。為對該類藥物的結構特征、藥動學、藥理作用、不良反應4個方面進行綜合性比較，現(xiàn)綜述如下。1.已上市或正在開發(fā)的他汀類藥物新劑型目前，已上市或正處于開發(fā)中的他汀類藥物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等，臨床上，因西立伐他汀與貝特類降脂藥合用可造成橫紋肌溶解，導致患者死亡的嚴重不良反應頻頻發(fā)生，故已于2001年撤市。匹伐他汀由日本NissanChem株式會社開發(fā)

3、，是一種很有前途的藥物，目前Ⅲ期臨床試驗已結束，正處于注冊前狀態(tài)。匹伐他汀低劑量(0．1、0．3、lmg／kg)的降低密度脂蛋白膽固醇(LDL—C)療效即相當于10倍量的阿托伐他汀，0．5mg／(kg·d)即可降低血膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)分別達7％～20％和10％～39％，對糖尿病合并高膽固醇血癥的患者更為有效。與辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的對比研究表明，雖然彼此都能劑量依賴性地降低TC，但是匹代他汀藥效最佳，是潛在的超級他汀[1]。2.作用靶點洛伐他汀分離自霉菌培養(yǎng)物，普伐他汀和辛伐他汀是通過對洛伐他汀的化學結構進

4、行改進而得的半合成品，氟伐他汀則是第一個全合成的HMG—CoA還原酶抑制劑。他汀類藥物結構中均有羥甲基戊二酸活性結構，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性內(nèi)酯形式藥物，必須代謝成其相應的開環(huán)羥基酸形式才能抑制HMG—CoA還原酶。普伐他汀以具有活性的開放酸鹽結構存在，水溶性大，主要作用于肝臟，抑制肝臟膽固醇合成的能力比周圍組織高400倍～1200倍，因此，無明顯抑制外周組織合成膽固醇的作用而不良反應少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的結構和相對分子質量十分接近，在療效、不良反應、耐受陛等方面僅程度上稍有差異。氟伐他汀結構與以上3種他汀

5、類藥物明顯不同，是以氟苯取代吲哚環(huán)的甲羥戊酸內(nèi)酯的衍生物，無需代謝轉化就具有藥理活性[2]。阿托伐他汀與氟伐他汀一樣，均含有氟苯環(huán)和氮雜環(huán)，是全人工合成的第2個他汀類藥物，二者與辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。羅伐他汀為單一對映體，以活性羥酸鈣鹽形式存在。除普伐他汀外，羅伐他汀比其它他汀類藥物有更強的親水性[3]。3.藥代動力學口服他汀類藥物，阿托伐他汀和氟伐他汀幾乎全被吸收，辛伐他汀吸收比較完全（80%-85%）,普伐他汀、洛伐他汀僅少量吸收（34%和31%）。食物除對洛伐他汀和普伐他汀的吸收有影響外，對其他他汀類藥物均無

6、影響。普伐他汀的親水性強，其血漿蛋白結合率較低，為45%，其余4種血漿蛋白結合率都在95%以上。源于肝細胞的膽固醇是形成血膽固醇的主要原因，而源于非肝細胞的膽固醇是正常細胞所必需的，他汀類藥物的主要作用部位是肝臟，其肝臟排泌率分別為：阿托伐他汀98%，氟伐他汀95%，辛伐他汀85%，洛伐他汀70%，普伐他汀50%。在肝臟，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀通過肝細胞色素P450(CYP)3A4代謝及生物轉化，氟伐他汀主要通過CYP2C9代謝，普伐他汀則不通過細胞色素P450酶代謝。洛伐他汀和辛伐他汀為前體藥物，氟伐他汀的代謝產(chǎn)物無抑制HMG-C

7、oA作用的活性，另4種他汀類的代謝產(chǎn)物均具有這種活性[4]。阿托伐他汀的活性代謝物的作用甚至占總抑制作用的70%。功能性生物利用度（活性藥物及代謝物總的抑制HMG-CoA還原酶作用的生物利用度）以阿托伐他汀最高30%，氟伐他汀24%，洛伐他汀12%-20%，普伐他汀17%，辛伐他汀5%。對HMG-CoA還原酶有抑制作用的半衰期也以阿托伐他汀最長，達20-30h，洛伐他汀、普伐他汀為3h左右，辛伐他汀小于2h，氟伐他汀最短，僅0.5-2.3h，但氟伐他汀吸收迅速，48min即達血藥濃度峰值。因其半衰期短，腎臟排泌率低，可能對使用環(huán)孢素治療的腎

8、移植高脂血患者影響較小，相對較安全[5]。4．藥理作用4．1降脂作用HMG—CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，他汀類藥物通過對其抑制作用，使膽固醇的合成減少，血漿和組織細胞