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1、第47卷第2期2017年4月精細(xì)化工中間體FINECHEMlCALlNTERMEDIATESV01．47No．2April2017奧斯替尼合成路線圖解趙兵兵，王操林，朱五福+(江西科技師范大學(xué)藥學(xué)院，江西南昌330013)摘要：綜述了現(xiàn)有的奧斯替尼的合成方法，并針對不同的合成工藝進(jìn)行了研究與分析，提出適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線。以4一氟一2一甲氧基一5一硝基苯胺(2)為起始原料經(jīng)過Boc保護(hù)、親核取代、氫化還原、?；?、脫保護(hù)一系列反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體Ⅳ一(5一氨基一2一((2一(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)一4一
2、甲氧基苯基)丙烯酰胺(7)，最后以吲哚(8)為起始原料通過甲基化、親核取代、環(huán)合制得目標(biāo)化合物呈。該路線簡單易操作．成本較低，收率較高。適宜工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞：奧斯替尼；表皮生長因子受體；不可逆抑制劑；非小細(xì)胞肺癌；合成路線圖解中圖分類號：R979．1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B文章編號：1009—9212(2017)02—0021—04DoI：10．193424．cnki．issn．1009—9212．2017．02．004SyntheticRoutesforOsimertinibZHA0Bing-bing,WANGCo
3、o—lin，ZHUWu幣+(SchoolofPharmacy，JiangxiScience&TechnologyNormalUniversity，Nanchang330013，China)Abstract：Thevarioussyntheticmethodsforosimertinibweresummarizedandanalyzedtodevelopasuitableindustrialsyntheticroutes．Themostvaluablewaysforcommercialscaleproducti
4、ontoobtainthetitlecompound1wasusingindole(8)and4-fluoro一2一methoxy一5一nitroaniline(2)asthestartingmaterials．Keywords：osimertinib；epidermalgrowthfactorreceptor,irreversibleinhibitors；non——smallcelllungcancer,syntheticroutes1前言奧斯替尼(osimertinib，1，AZD9291)化學(xué)名為Ⅳ一[
5、2一[(2一二甲基氨基)乙基甲基氨基]一4一甲氧基一5一[[4一(1一甲基吲哚一3一基)嘧啶一2一基]氨基]苯基]丙一2一烯酰胺，商品名為Tagrisso，由美國阿斯利康制藥有限公司研發(fā)的一種表皮生長因子受體(EGFR)敏感(EGFRm+)以及T790M突變耐藥的EGFR不可逆抑制劑，并且該藥對于癌細(xì)胞的選擇性遠(yuǎn)高于野生型的受體。2015年11月1313，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)在美國上市¨。5]。奧斯替尼用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌，并且針對服用前兩代EGFR抑制劑吉非替尼，厄洛替尼耐藥后的晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療效果非
6、常明顯m6I。國內(nèi)外對于奧斯替尼的合成路線研究相當(dāng)豐富，筆者參考相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)不同的起始原料以及合成路線對奧斯替尼(1)及其關(guān)鍵中間體Ⅳ一(5一氨基一2一((2一(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)一4一甲氧基苯基)丙烯酰胺(7)的合成方法進(jìn)行綜述。其詳細(xì)合成路線如圖1所示。2奧斯替尼及其關(guān)鍵中間體的合成2．1關(guān)鍵中間體N一(5一氨基一2一((2一(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)一4一甲氧基苯基)丙烯酰胺(7)的合成作者簡介：趙兵兵(1993一)，男，河南信陽人，碩士研究生，研究方向：小分子抗腫瘤藥物合成(E
7、—mail：zhaobb_0628@163．con)。聯(lián)系人：朱五福，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：抗腫瘤藥物合成(E-mail：zhuwufu一1122@163．COB)。收稿日期：2017—03—1022精細(xì)化工中間體第47卷圖1奧斯替尼合成路線圖解Fig．1Graphicalsyntheticroutesofosimertinib2．1．1以4一氟一2一甲氧基一5一硝基苯胺(至)為原料4一氟-2一甲氧基一5一硝基苯胺(2)在4一二甲氨基毗啶(DMAP)催化條件下被氯甲酸芐酯保護(hù)，生成N—Cbz～4一氟一2一
8、甲氧基一5一硝基苯胺(3)。中間體3與Ⅳ，，Ⅳ；，Ⅳ2一三甲基一1，2一乙二胺在堿性條件下經(jīng)過親核取代反應(yīng)得到N—Cbz一2一甲氧基一4一[(2一二甲胺乙基)甲基胺卜5一硝基苯胺(璺)。中間體4再通過催化氫化反應(yīng)將硝基還原得到苯第2期趙兵兵．等：奧斯替尼合成路線圖解基(5一氨基一4一((2一(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)一2一甲氧基苯基)氨基甲酸酯(5)?；衔?與丙烯酰氯在堿性條件下經(jīng)過?；?/p>
