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《阿法替尼合成工藝》由會(huì)員上傳分享,免費(fèi)在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、阿法替尼合成工藝研究步驟1AF-1的合成在反應(yīng)瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸3000g,和醋酸甲瞇5980g,乙醇15L,加熱回流8~10h,冷卻到10~20℃,抽濾,水洗,80℃鼓風(fēng)干燥,得固體AF-12638g。收率:83.1%步驟2AF-2的合成AF-1AF-2在反應(yīng)瓶中加入3750ml濃硫酸,加入AF-11250g,加完溫度升高至70℃左右,滴加濃硝酸600ml,滴完,在此溫度范圍保溫3h,冷卻至室溫,倒入大量碎冰中,攪拌2h,過濾,水洗至中性,干燥得黃色固體粉末AF-21214g(含異構(gòu)體20%多,未精致直接做下一步)。收率:76.2%反應(yīng)溫度試過50℃~60℃,70℃
2、~80℃,80℃~90℃,都是能反應(yīng)的,當(dāng)時(shí)試的時(shí)候還沒有把異構(gòu)體在液相中分開,現(xiàn)在可以從新試下溫度,看哪個(gè)溫度下異構(gòu)體最少。步驟3AF-3的合成AF-2AF-3在反應(yīng)瓶中加入AF-2525g,三乙胺304g,三氯氧磷576g,甲苯1.5L。加熱到80~90,反應(yīng)3h,降溫到60,加入乙腈1.5L,氟氯苯胺365g,加熱到80~90,反應(yīng)2h,降到10~20,過濾,水洗得AF-3422g。收率:49.6%步驟4AF-4的合成AF-3AF-4在1000?ml反應(yīng)瓶中加入S-3-羥基四氫呋喃54克,DMF500ml,冷卻至0-5度,分批加入叔丁醇鉀69克,加畢,0-5度攪拌1h,冰浴
3、下分批加入AF-345g,加完,室溫反應(yīng)2h,TLC顯示有非常少量原料未反應(yīng)完。將反應(yīng)液倒入冰水中,調(diào)節(jié)PH至中性,過濾,干燥得黃色固體47克。收率:72.5%備注反應(yīng)中入S-3-羥基四氫呋喃大大過量,當(dāng)量反應(yīng)會(huì)有很多原料反應(yīng)不完,可以嘗試減少投料,找一個(gè)最佳投料比曾經(jīng)有一次減少投料比,并反應(yīng)過夜,產(chǎn)生一個(gè)很大的雜質(zhì)在產(chǎn)品附件,重結(jié)晶不掉。產(chǎn)品會(huì)有點(diǎn)不純,下面一步可以除掉。步驟5AF-5的合成AF-4AF-5在反應(yīng)瓶中加入AF-440g,活性炭8g,三氯化鐵1g,甲醇800ml加熱回流1h,稍冷后,加入80%水合肼40ml,回流5h,至原料反應(yīng)完全,乘熱過濾,甲醇洗,回收甲醇至很
4、小體積,洗出大量固體,過濾,干燥得黃色固體32g。收率:86.4%備注,過濾完顏色較淺,烘干后變黃,不影響反應(yīng)。步驟6AF-6的合成室溫下,將8.25g側(cè)鏈溶于125mLTHF中,冰浴冷卻條件下,滴加由4.5mL草酰氯和40mLTHF組成的溶液,20min加完。于25-30℃反應(yīng)2h,得到(E)-4二甲氨基-2-烯酰氯。在冰浴條件下,向反應(yīng)液中滴加10gAF-5和95mLN-甲基吡咯烷酮組成的溶液,30min加完,室溫反應(yīng)10h。TLC檢測反應(yīng)完全。加入300mL水,用2.5mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH10.0~11.0。減壓回收掉THF,冷卻,過濾,水洗,得白色固體15克,
5、乙酸乙酯重結(jié)晶一次得白色固體12克。收率:92.7%備注:側(cè)鏈為酸的鹽酸鹽,需要做成酰氯,滴加AF-5過程中,反應(yīng)液變稠,然后變清后處理,也可以調(diào)節(jié)PH后,二氯甲烷萃取,減壓至干后,加入水中,過濾。側(cè)鏈為2當(dāng)量,當(dāng)量反應(yīng)不完全。楊博原工藝步驟1AF-1的合成AF-1在反應(yīng)瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸300g,和醋酸甲瞇650g,冰乙酸3000ml,加熱回流8h,冷卻,減壓回收大部分乙酸后,倒入冰水中,攪拌1h,抽濾,水洗,80℃鼓風(fēng)干燥,得類白色固體AF-1280克。收率:88.2%步驟2AF-2的合成AF-1AF-2在反應(yīng)瓶中加入1000ml濃硫酸,分批加入AF-1280g,
6、加完溫度升高至70度左右,滴加發(fā)煙硝酸150ml,滴完,溫度至100-110度左右,在此溫度范圍保溫3h,冷卻至室溫,倒入大量碎冰中,攪拌2h,過濾,水洗至中性,干燥得黃色固體粉末AF-2330g。收率:92.5%備注:硝化反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生硝化異構(gòu)體,粗品核磁會(huì)比較雜,重結(jié)晶后純度較高,晶型較好,氯代以后的晶體形狀也較好,反應(yīng)收率高。步驟3AF-3的合成AF-2AF-3在1000ml反應(yīng)瓶中加入AF-283g,氯化亞砜420ml,DMF3ml,.回流6-8h,溶液大約3小時(shí)后澄清,回收氯化亞砜,甲苯(50ml*3)帶三次,得黃色氯代物備用。然后在2000ml反應(yīng)瓶中加入氯代物,異丙醇1
7、500ml,60克氟氯苯胺,90ml三乙胺,60-70度反應(yīng)6h,冷卻,過濾,異丙醇200ml洗,水洗干燥,得黃色固體126克。93.7%