化學(xué)-酶催化制備天然丹參素.pdf

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1、第33卷第9期應(yīng)用化學(xué)Vo1．33Iss．92016年9月CHINESEJ0URNALOFAPPUEDCHEMISTRYSep．2016化學(xué)-酶催化制備天然丹參素楊玲英曾慶友楊道茂O兒(華僑大學(xué)化工學(xué)院福建廈門361021)摘要丹參素是中藥丹參的水溶性化學(xué)成分之一，具有很多潛在的藥理活性。以3，4-二羥基苯甲醛和乙酰OH甘氨酸為原料，經(jīng)Erlenmeyer反應(yīng)并開環(huán)得到Ot一乙酰氨基1B一(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸、鹽酸水解制得盧-(3，4-二羥基苯基)丙酮酸，再經(jīng)乳酸片球菌1．2696靜息細(xì)胞

2、生物酶催化還原合成了天然右旋丹參素，總收率69．4％，丹參素對(duì)映體過(guò)量值97．5％。關(guān)鍵詞乳酸片球菌靜息細(xì)胞；化學(xué)一酶催化合成；丹參素中圖分類號(hào)：0621文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1000-0518(2016)09．1073-06DOI：10．11944／j．issn．1000-0518．2016．09．150444—．．．．．．丹參素又名丹參酸甲，是中藥丹參中的一種水溶性酚酸類化合物，化學(xué)名稱為R．(+)-3，4一二羥基苯基乳酸。大量研究表明丹參素具有抗氧化、抗血栓、改善微循環(huán)、防止器官損傷、抗炎、增

3、強(qiáng)機(jī)體免疫力、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、保肝和抗腫瘤等多種潛在的藥理活性。臨床上廣泛應(yīng)用于治療心血管病、改善心功能、冠脈循環(huán)、抗凝血和改善微循環(huán)等引。目前，丹參素主要是從中藥丹參中提取制備，但由于丹參中丹參素含量低(約0．5％)J，提取成本高，已有很多研究采用化學(xué)方法埔合成丹參素及其衍生物，其中多數(shù)路線得到的是外消旋丹參素及其衍生物，需要繁瑣的手性拆分才能得到天然的右旋丹參素。此外，也有文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)不對(duì)稱合成法構(gòu)建手性碳原子以制備單一構(gòu)型丹參素及其衍生物：周小鳴等用肉桂醇作原料，經(jīng)不對(duì)稱環(huán)氧化方法合成了

4、一苯基乳酸及其甲酯；姜茹等以胡椒醛為原料，通過(guò)不對(duì)稱還原反應(yīng)制得丹參素；田海林等以3，4-二羥基苯甲醛為原料，經(jīng)芐基保護(hù)、Knoevenagle縮合反應(yīng)及?；磻?yīng)及酯化反應(yīng)后，通過(guò)Sharpless不對(duì)稱雙羥化反應(yīng)構(gòu)建手性中心，得到高光學(xué)純度的3．(3，4．二芐氧基苯基)-2，3．二羥基丙酸冰片酯衍生物，最后經(jīng)選擇性催化加氫及脫保護(hù)得到單一構(gòu)型的丹參素冰片酯。生物催化具有高區(qū)域選擇性和對(duì)映體選擇性，利用微生物或酶將前手性化合物不對(duì)稱轉(zhuǎn)化為手性O(shè)H~TycH。(c}l3co)20CHC0ONaHU，、≈

5、／234000OHpediococcusacidilacticiHOOHH0＼OHO56Scheme1ThesynthesisrouteofDanshensu2015-12—14收稿，2016-03-02修回，2016-04-01接受中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目(JB·ZR1153)通訊聯(lián)系人：曾慶友，副教授；Tel／Fax：0592~162300；E-mail：tonyzeng@hqu．edu．on；研究方向：藥物合成及藥物輸送系統(tǒng)應(yīng)用化學(xué)第33卷化合物，是應(yīng)用前景較好的手性藥物制備方法]

6、。將化學(xué)合成與生物轉(zhuǎn)化相結(jié)合的化學(xué)-酶催化合成方法，即在涉及手性中心的生成或轉(zhuǎn)化步驟中采用生物催化法，對(duì)一般合成步驟則采用有機(jī)化學(xué)合成法，這不僅可克服化學(xué)合成反應(yīng)步驟繁瑣、環(huán)境污染嚴(yán)重等不足，又可有效避免生物轉(zhuǎn)化量較少、發(fā)酵時(shí)間較長(zhǎng)等缺點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)-26]，加速手性化合物的合成，使手性化合物的制備實(shí)現(xiàn)原料易得、工藝簡(jiǎn)單、環(huán)境友好且光學(xué)純度高等優(yōu)勢(shì)。本文以3，4．二羥基苯甲醛和乙酰甘氨酸為起始原料，經(jīng)Erlenmeyer反應(yīng)、開環(huán)、鹽酸水解化學(xué)合成制得』B一(3，4一二羥基苯基)丙酮酸，再經(jīng)乳酸片球

7、菌ATCC1．2696靜息細(xì)胞生物酶催化還原合成天然丹參素，合成路線如Scheme1所示。1實(shí)驗(yàn)部分1．1儀器和試劑NicoletiS10型傅里葉變換紅外光譜儀(美國(guó)Thermo公司)；1200型液相一質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國(guó)ngilent公司)；XT-4B型顯微熔點(diǎn)儀(北京科儀電光儀器廠)；DRX-400MHZ型核磁共振儀(德國(guó)Bruker公司)；WZZ-2B型自動(dòng)旋光儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司)；LC-20A型高效液相色譜儀(13本島津公司)；Agilent1260型高效液相色譜(美國(guó)Agilent公司

8、)。尺一丹參素標(biāo)準(zhǔn)樣品購(gòu)于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)網(wǎng)；乳酸片球菌ATCC1．2696購(gòu)于中國(guó)普通微生物菌種保藏管理中心；其它試劑均為分析純。1．2實(shí)驗(yàn)方法Ot-乙酰胺基一(3，4一二乙酰氧基苯基)丙烯酸(5)的制備：向裝有冷凝器的250mL三口瓶中，依次加入20mL醋酐、3，4．二羥基苯甲醛(5．55g，0．04mo1)、醋酸鈉(4．92g，0．06mo1)，Ⅳ一乙酰甘氨酸(5．68g，0．048mo1)，開啟磁力攪拌器，升溫至100oC恒溫反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程