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1、華法林治療指南肖宏一、藥理學(xué)華法林藥理學(xué)比較復(fù)雜，治療窗很窄，即使很小的劑量-反應(yīng)變化也可能導(dǎo)致血栓或出血。但其療效確切已被越來越多的醫(yī)生認(rèn)識和接受，如何正確使用華法林，合理監(jiān)測調(diào)整劑量，已成為困擾臨床醫(yī)生的難題。也是歐美臨床藥師的工作重點。作用機制肝臟合成的凝血因子II、VII、IX、X需要經(jīng)過羧化過程才能變成有活性的蛋白，羧化過程需要還原型維生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。華法林為口服的維生素K拮抗劑(VKA)，通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型(環(huán)氧化物型)VK無法還原為有活性的還原型(氫
2、醌型)VK，阻止VK的循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段(有抗原，無活性)，而達(dá)到抗凝的目的(圖2)。作用機制與此同時，肝臟合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要經(jīng)過羧化才能變成有活性的蛋白，因此理論上華法林有致凝的可能性，但在多數(shù)情況下，華法林抗凝的作用占優(yōu)勢。華法林的藥化結(jié)構(gòu)臨床上最常用的香豆素類抗凝藥物，為兩種光學(xué)同分異構(gòu)體R型和S型的消旋體(racemic)混合物，其中S異構(gòu)體的抗凝作用比R異構(gòu)體更強5倍。令人驚奇的華法林對映體間的相
3、互作用Kunze研究表明，在人體肝臟微粒體中R-體競爭性地抑制S-體的羥化代謝，相反，S-體是R-體的弱抑制劑。這增加了藥物相互作用的復(fù)雜性。一些藥物雖然對藥理活性強的S-華法林清除無直接影響，但若它能抑制R-華法林的清除，則會連鎖反應(yīng)似地對S-華法林的代謝產(chǎn)生有顯著臨床意義的影響。例如，西咪替丁抑制R-華法林的清除，而對S-體幾乎無影響。但臨床上西咪替丁與華法林并用后能增加華法林的抗凝特性。然而非活性體R-體的累積不會導(dǎo)致華法林藥理活性的增強，這個奇怪的現(xiàn)象可用上述連鎖反應(yīng)似地R-體抑制S-體羥化的機制
4、來解釋藥代動力學(xué)胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度達(dá)高峰。華法林半衰期為36-42小時，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，在肝臟中儲積。華法林在肝臟蓄積，幾乎完全通過肝臟代謝清除，但兩種異構(gòu)體的代謝途徑不同，華法林代謝產(chǎn)物只有微弱的抗凝作用。華法林主要通過腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，只有極少量華法林以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。影響藥效的因素——遺傳因素(1)編碼負(fù)責(zé)華法林S異構(gòu)體氧化代謝的肝臟微粒體酶細(xì)胞色素P4502C9的基因變異，單獨這些基因的多態(tài)性就可以
5、導(dǎo)致個體華法林的需要量降低，并且這些基因突變也與臨床不良反應(yīng)增加有關(guān)；(2)有個體存在遺傳上的華法林抵抗，需要比平均高5～20倍的劑量才可以達(dá)到同樣的抗凝效果，這些個體華法林受體的親和性發(fā)生改變，需要更高的血漿華法林濃度才能達(dá)到抗凝效果；(3)因子IX肽原的變異導(dǎo)致在華法林治療過程中因子IX選擇性地顯著下降，而凝血酶原時間(PT)并無明顯延長。因子IX活性降低到正常的大約1%～3%，而其他VK依賴性凝血因子降低到正常的30%～40%，已經(jīng)報道了因子IX肽原編碼區(qū)兩個不同的錯義突變，在人群的出現(xiàn)率約為不到1
6、.5%，表現(xiàn)為華法林介導(dǎo)的選擇性的因子IX活性明顯下降。IdentificationofthegeneforvitaminKepoxidereductaseTaoLi1,Chun-YunChang1,Da-YunJin1,Pen-JenLin1,AnastasiaKhvorova2&DarrelW.Stafford11DepartmentofBiology,UniversityofNorthCarolinaatChapelHill,ChapelHill,NorthCarolina27599,USA2Dha
7、rmacon,Inc.,1376MinersDrive101,Lafayette,Colorado80026,USAVitaminKepoxidereductase(VKOR)isthetargetofwarfarin,themostwidelyprescribedanticoagulantforthromboembolicdisorders.Althoughestimatedtopreventtwentystrokesperinducedbleedingepisode1,warfarinisunder-
8、usedbecauseofthedifficultyofcontrollingdosageandthefearofinducingbleeding.Althoughidentifiedin1974(ref.2),theenzymehasyettobepurifiedoritsgeneidentified.Apositionalcloningapproachhasbecomepossibleafterthemappingofwa
