華法林治療指南上課講義.ppt

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1、華法林治療指南作用機制（一）華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，阻止維生素K還原形式KH2的形成。KH2通過對維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸殘基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促進凝血因子結(jié)合于磷脂表面，加速凝血過程。除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的羧化作用。作用機制（二）香豆素類藥物抗凝作用能被低劑量的維生素K1拮抗。維生素K1在肝臟中的儲積使維生素K環(huán)氧化物還原酶通過旁路起作用。應用大劑量的維生素K1治療（通常>5mg），通過啟動維生素K環(huán)氧化物還原酶旁路，能在一周內(nèi)引起華法林抵抗。藥代

2、動力學華法林是等量消旋酸異構(gòu)體R和S的混合物。胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度達高峰。消旋酸的華法林半衰期為36-42小時，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，在肝臟中儲積。華法林幾乎完全通過肝臟代謝，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用；主要通過腎臟排除（很少部分進入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法令的劑量。影響藥效的因素——遺傳因素編碼細胞色素P450的基因突變肝臟酶遺傳多態(tài)性——與低劑量使用華法林時高出血并發(fā)癥有關。影響藥效的因素——藥物的相互影響（一）消膽胺等藥物通過減少華法林胃腸

3、道吸收、干擾其代謝清除影響藥效學。催眠藥、利福平、灰黃素可以提高肝內(nèi)酶類活性，加快華法林代謝。雌激素和口服避孕藥可使血中凝血因子含量增加。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑能抑制S-華法林異構(gòu)體代謝清除（S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體抗凝效率高5倍，因此臨床上抑制S-華法林異構(gòu)體的代謝尤為重要）。與之相反西米替丁和奧美拉唑能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝清除，適當延長PT。胺碘酮對S-和R-華法林異構(gòu)體代謝清除都有抑制作用。影響藥效的因素——藥物的相互影響（一）有些藥物通過抑制維生素K依賴凝血因子合成、加快清除，或干

4、擾其它凝血途徑增強華法林的抗凝作用。如：二代、三代頭孢菌素、甲狀腺素、每天>1.5g的水楊酸和對乙酰氨基酚、肝素等。阿司匹林、非甾體類抗炎藥和高劑量盤尼西林，能抑制血小板功能增加華法林相關性出血。這些藥物中阿司匹林最重要，因為它廣泛應用于臨床且作用時間長。紅霉素和一些促蛋白合成甾類加強華法林抗凝作用的機制不清。食物中維生素K攝入不足時，磺胺和廣譜抗菌素能加強華法林的抗凝作用，機制可能與腸道正常菌落清除有關。影響藥效的因素——飲食接受華法林長期治療的病人對飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素K主要來自植物中的葉綠醌，葉綠醌在植物中廣泛

5、存在，它能通過華法林非敏感途徑生成KH2，抵消華法林的抗凝作用。富含維生素k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。每100g干燥食物中維生素k的含量為，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡蘿卜0.8mg、番茄0.6mg、馬鈴薯0.16mg、豬肝0.8mg、蛋0.8mg。影響藥效的因素——疾病狀態(tài)肝功能異常（包括心源性肝損害）凝血因子合成減少，華法林作用加強。發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時華法林作用增強。腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收。抗血栓作用華法林的抗栓作用主要來自于血漿凝血酶原降低。抗栓作用中

6、凝血酶原和凝血因子Ⅹ減少比因子Ⅶ、Ⅸ減少更重要。凝血酶原體內(nèi)半衰期較長為60-72小時，而維生素K依賴凝血因子體內(nèi)半衰期為6-24小時，因此華法林的抗栓作用發(fā)生在治療后6天，而抗凝作用發(fā)生在治療后兩天?？寡ㄗ饔玫谋O(jiān)測多數(shù)專家建議用凝血酶原濃度降低來反映華法林的抗栓療效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT值監(jiān)測抗栓療效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能準確反映抗栓活性。華法林起始劑量5mg與10mg凝血酶原降低率相似，因此華法林的維持量（每天5mg）比負荷量更合理。二、口服抗凝治療策略抗凝強度監(jiān)測１、PT是抗凝治療最常用的監(jiān)測指標，它

7、能反映三種維生素K依賴凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的減少，但不夠精確。２、INR標準模型在1982年被采用，計算公式為INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血激酶反應性）INR監(jiān)測存在的一些問題INR測定的準確性與試劑的ISI有關。凝血活酶試劑的ISI值越高，INR測定的變異系數(shù)越大。不同儀器系統(tǒng)對ISI值有影響，因此應在每個儀器系統(tǒng)重新測定和矯正凝血活酶的ISI（LocalISI），以進一步減少誤差。INR系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（INR是規(guī)律的抗凝治療6周后根據(jù)ISI計算所得出）。劑量與監(jiān)測（一）華

8、法林劑量分為起始量和維持量。理論上華法林起始劑量平均為每天5mg，治療4-5天后INR≥2.0。對華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始劑量應<4-5mg/d。根據(jù)華法林使用的不同劑量，一般治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效。如需快速抗