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1、迷迭香酸的合成研究摘要:迷迭香酸可通過提取分離、生物合成、化學合成等方法獲得,本文主要綜合了迷迭香酸的一些合成路線。近些年來,發(fā)現(xiàn)迷迭香酸具有抗癌效果,引起了醫(yī)藥學方面的廣泛關(guān)注。因此全合成迷迭香酸的研究越來越引起眾多有機合成工作者的興趣與重視。關(guān)鍵詞:迷迭香酸合成抗癌1課題背景迷迭香酸(Rosmarinicacid;C18H16O8)是一種水溶性的多酚羥基化合物,化學名稱為[R(E)]α-[[3-(3,4-二羥基苯基)-l-氧代-2-丙烯基]氧基]-3,4-二羥基苯酸1958年,意大利化學家Scarpati和Oriente首次
2、從迷迭香植物(RosmarinusoffinalisL.)中分離提取而得名,主要分布于唇形科、紫草科、葫蘆科、椴樹科和傘形科植物中,低等的厥類植物和高等的單子葉及雙子葉植物中都有迷迭香酸的存[1]在。迷迭香酸可通過提取分離、生物合成、化學合成等方法獲得,是丹參、紫蘇、夏枯草等中草藥的有效活性成分,具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒等多種生物[2]活性,在食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域已有廣泛應(yīng)用。近年來的研究發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)迷迭香酸具有減輕氧化應(yīng)激和長期炎癥引起的癌變、阻止致癌物質(zhì)的代謝活化、抗血管化形成、抗侵襲和轉(zhuǎn)移、抑制細胞增殖、誘導細胞凋
3、亡、聯(lián)用時的增效解毒等優(yōu)點,證明其能夠有效地預防和治療癌癥,得到廣泛和深入的研究。圖1迷迭香酸的化學結(jié)構(gòu)2逆合成分析2.1迷迭香酸的切斷分析迷迭香酸的切斷分析,根據(jù)文獻的提供的資料,我們可以大概得到以下拆分迷迭香酸的合成思路。圖2根據(jù)迷迭香酸的結(jié)構(gòu),可以從酯鍵將其切斷成A,B兩個片斷。A為3,4-二羥基肉桂酸,B為α-羥基-β-(3,4-二羥基)苯丙酸。用Knoevenagel縮合反應(yīng)得化合物A,用合成α-羥基酸的經(jīng)典方法構(gòu)建化合物B,兩個化合物進行酯縮合,最后脫去保護基獲得目標化合物。2.2合成子A的切斷分析用Knoevena
4、gel縮合反應(yīng)可得化合物A圖32.3合成子B的切斷分析:路線a:圖4路線b:圖53合成路線3.1合成子A的合成路線圖6[3,4]以哌啶為催化劑,芳香醛和丙二酸為原料,進行Knoevenagel縮合反應(yīng),得合成子A,產(chǎn)率85%-95%。3.2.合成子B的合成路線圖路線a:圖7該路線中以3,4-二羥基苯醛為原料,先進行甲基醚化保護,再與氯乙酸甲酯進行Darzens縮合得到環(huán)氧物,在BBr3,H2SO4等Lewis酸催化下,異構(gòu)化開環(huán),再進行還原羰基得到目標產(chǎn)物B。路線b:圖7這是另一種由芳香醛合成α-羥基苯丙酸的方法。以香草醛為原料
5、,經(jīng)醚化將羥基保護,與乙酰甘氨酸縮合成α惡唑酮,再于酸性溶液中水解,水解的產(chǎn)物進行Clemmensen還原,得到β-(3,4-二甲氧基苯基)苯基乳酸,將羧基用芐醇酯化,易于A,B縮合。3.3.迷迭香酸的合成路線迷迭香酸的合成路線主要有如下幾條,[5]合成路線1:1996年Theophil等用胡椒醛為原料以不同的合成路徑得到了迷迭香酸及其衍生物,總收率5%左右.圖8[6]合成路線2:Davi等以(S)-酪氨酸為原料經(jīng)7步反應(yīng)合成了具有旋光性的(S)-(-)-迷迭香酸,總收率9%.圖9[7]合成路線3:韓偉小組以甲基作為羥基保護基,
6、以藜蘆醛為起始原料,經(jīng)Erlenmeyer反應(yīng)、水解開環(huán)、還原、保護、縮合、脫保護等7步反應(yīng),完成(±)-迷迭香酸的全合成.圖10對比三組路線,可以發(fā)現(xiàn)路線1和2總收率較低,部分試劑價格昂貴,且路線2相對較長,特別是最后一步脫保護反應(yīng)效率都不高.如BBr3脫烷基醚保護時會破壞迷迭香酸骨架中的酯鍵;Pd(PPh3)4脫烯丙醚保護時只能部分脫去等.而第三條路線以甲基作為羥基保護基,以藜蘆醛為起始原料,經(jīng)Erlenmeyer反應(yīng)、水解開環(huán)、還原、保護、縮合、脫保護等7步反應(yīng),完成(±)-迷迭香酸的全合成,重點對甲醚化迷迭香酸脫甲基方法
7、進行了研究,使總收率提高至30%.4、合成步驟4.1化合物(Z)-4-(3,4-二甲氧基亞甲基苯)-2-甲基噁唑酮(3)的合成圖1150mL圓底燒瓶中加入1.66g(10mmol)藜蘆醛(2),1.17g(10mmol)乙酰甘氨酸、1.64g(20mmol)無水乙酸鈉和20mL無水醋酐,攪拌使溶解后,升溫至110℃反應(yīng)10h后,冷卻至室溫,加入20mL冰水后搗碎瓶中固體,過濾,用蒸餾水洗滌濾餅(10mL×5),再用50%乙醇洗滌(10mL×5),干燥后,在丙酮中重結(jié)晶,2.11g黃色結(jié)晶,收率85%。4.2化合物3,4-二甲氧基
8、苯丙酮酸(4)的合成圖12在100mL圓底燒瓶中加入2.01g(9mmol)噁唑酮化合物3和50mL,3mol/LHCl,90℃下反應(yīng)10h.停止反應(yīng)后,冷卻至室溫,過濾,水洗,干燥,粗品經(jīng)MeOH/HO重結(jié)晶得1.80g淺黃色固體,收率89%,4.3化合物3,