藥物代謝藥物代謝

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1、藥物代謝藥物代謝DrugMetabolism12藥物代謝藥物代謝的的定義定義°藥物分子被機體吸收后，在機體作用下發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化°藥物的生物轉(zhuǎn)化°（DrugBiotransformation）–轉(zhuǎn)化在體內(nèi)酶的作用下進行3代謝的意義代謝的意義°能把外源性的物質(zhì)（Xenobiolic），進行化學(xué)處理–包括藥物和毒物–失活，并使排出體外°在長期的進化過程中，機體發(fā)展出一定的自我保護能力–避免機體受到毒物的傷害4代謝反應(yīng)的分類代謝反應(yīng)的分類°官能團化反應(yīng)–I相反應(yīng)(PhaseI)°結(jié)合反應(yīng)–Ⅱ相反應(yīng)（PhaseⅡ）5官能團化反應(yīng)

2、官能團化反應(yīng)°進行氧化、還原、水解等化學(xué)反應(yīng)–在酶的催化下°使產(chǎn)生極性較大的官能團–如羥基、羧基、氨基和巰基等°代謝產(chǎn)物的極性增大°利于結(jié)合反應(yīng)6結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)°與內(nèi)源性的小分子結(jié)合–藥物或代謝產(chǎn)物的極性基團–在酶的作用下–葡萄糖醛酸、硫酸鹽、某些氨基酸，等–以酯、酰胺或苷的方式°結(jié)合物都有極好的水溶性°可通過腎臟經(jīng)尿排出體外7藥物代謝藥物代謝°有較大的甚至決定性的影響–藥物的作用、副作用、毒性–給藥劑量，給藥方式，藥物作用的時間–藥物的相互作用等8藥物代謝的研究藥物代謝的研究°有重大的意義–對現(xiàn)有藥物的合理應(yīng)用–新藥研

3、究°藥物化學(xué)學(xué)習(xí)的一個必要內(nèi)容910第一節(jié)第一節(jié)官能團化反應(yīng)官能團化反應(yīng)FunctionalizationReactions11肝微粒體混合功能氧化酶肝微粒體混合功能氧化酶°主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中–在消化道、肺、腎、皮膚和腦組織中也有分布°含有三種功能成分–黃素蛋白類的NADPH–細(xì)胞色素P450還原酶–血紅蛋白類的細(xì)胞色素P450及脂質(zhì)°各種外源性和內(nèi)源性脂溶性分子代謝都需要這三種成份12細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450P450酶酶°（CytochromeP450,CYP）°重要成分°在激活氧與底物結(jié)合中起著關(guān)鍵作用°利用分子

4、氧和NADPH的電子催化各種底物的羥基化反應(yīng)P450+ROH+NADP++HORH+NADPH+H+O2213P450P450基因超家族基因超家族°1993年Nelson等制定統(tǒng)一命名法–根據(jù)P450分子的氨基酸序列–反映種族間P450基因超家族的進化關(guān)系°涉及大多數(shù)藥物代謝的P450酶系–CYP1家族–CYP2家族–CYP3家族1477種重要的種重要的P450P450酶酶°名稱占總P450代謝藥物總量°CYP1A24%°CYP2A62%°CYP2C910%°CYP2C192%°CYP2D630%°CYP2E12%°CYP

5、3A450%15一、氧化反應(yīng)（一、氧化反應(yīng)（OxidationOxidation））°碳原子上形成羥基、或羧基；°氮、氧、硫原子上脫烴基或生成氮氧化物、硫氧化物°藥物代謝中最常見的反應(yīng)–大多數(shù)藥物都可能被氧化16氧化反應(yīng)分類氧化反應(yīng)分類°按藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型介紹–芳環(huán)–烯烴–烴基–脂環(huán)和雜環(huán)–胺17（一）芳環(huán)的氧化（一）芳環(huán)的氧化°引入羥基，得相應(yīng)的酚類°發(fā)生在芳環(huán)的對位NHNHONHNNNH2HHOHRR普萘洛爾苯乙雙胍1819芳環(huán)取代基的影響芳環(huán)取代基的影響°有吸電子取代基，羥基化反應(yīng)就不易發(fā)生–芳環(huán)的電子云密度減小–

6、如含羧基的丙磺舒的苯環(huán)不被氧化OOHSONO20芳環(huán)取代基的影響芳環(huán)取代基的影響°兩個芳環(huán)存在，反應(yīng)多發(fā)生在電子云密度較大H3CO的芳環(huán)上N–地西泮（Diazepam）的ClN氧化代謝發(fā)生在5位的苯環(huán)上，得4-OH-地西泮–不發(fā)生在含氯取代的并合的苯環(huán)上R21芳環(huán)氧化的歷程芳環(huán)氧化的歷程R重排OHRRRRH2OH2SO4OHOHOOHOSO3HMRRRGSHOHOHMOHNHAcSOHSGOGSH：谷胱甘肽M：生物大分子硫醚氨酸22環(huán)氧化物環(huán)氧化物與毒性與毒性°親電反應(yīng)性活潑的代謝中間體°可與DNA、RNA的親核基團以共價

7、鍵結(jié)合°對機體產(chǎn)生毒性O(shè)ONNHNNHHO核糖HO苯并（a）芘OHHOOH23（二）烯烴的氧化（二）烯烴的氧化°生成環(huán)氧化物中間體°中間體的反應(yīng)性較小°不與生物大分子結(jié)合°進一步代謝生成反式二醇化合物OHOOHNNNONH2ONH2ONH2卡馬西平24（三）烴基的氧化（三）烴基的氧化°飽和烷烴不被氧化代謝°有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，側(cè)鏈的烴基可發(fā)生氧化CH3COOHHOH2Cω-氧化H3CCH3COOHH3CCH3H3Cω-1-氧化COOHH3C芐位氧化H3COHCH3COOHH3CH3COH25芐位碳易氧化芐位碳易氧化°產(chǎn)物醇°

8、醇進一步氧化成醛、酮、酸CH3CH2OHHHHHH3CNNH3CNNSSOOOOOO甲基磺丁脲OOHHHH3CNNSOOO甲苯磺丁脲的代謝26烯丙位和羰烯丙位和羰基基αα位的碳位的碳°易被氧化–類似芐位碳+NCH3NCH3NCH2OH+CH3CH2OHCHHOCH3HOCH3HOCH33CH3CH3CH