藥物代謝-藥物化學(xué)作業(yè)

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1、[XXX][藥物化學(xué)][XXX]1．什么是藥物代謝？研究藥物代謝的意義。答：藥物代謝是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過(guò)人體的正常系統(tǒng)排出體外的過(guò)程。藥物代謝在決定大多數(shù)藥物的藥理及毒理特性方面起重要作用。藥物代謝研究在醫(yī)藥學(xué)許多領(lǐng)域中有重要的意義:新藥的研究、開(kāi)發(fā)及設(shè)計(jì);臨床藥物檢測(cè);藥物制劑的生物利用度與生物等效性研究;毒理學(xué)研究。（1）藥物代謝在新藥研究、開(kāi)發(fā)及設(shè)計(jì)中的作用藥物代謝在新藥開(kāi)發(fā)的各個(gè)階段均有重要作用。在新藥開(kāi)發(fā)的早期階段,藥物代謝研究可以評(píng)價(jià)新藥候選物的藥代特征,以尋找更為優(yōu)秀的具有良好藥

2、代性質(zhì)的候選物。研究藥物候選物的體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化,分離鑒定代謝產(chǎn)物,盡可能進(jìn)行藥理及毒理篩選,從中為新藥開(kāi)發(fā)提供結(jié)構(gòu)修飾設(shè)計(jì)的思路,有助于獲得安全有效的治療藥物,降低候選藥物的淘汰率。（2）藥物代謝研究在毒理學(xué)上的應(yīng)用過(guò)去20年中藥物代謝研究的結(jié)果表明,多數(shù)藥物由于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具活潑反應(yīng)性代謝產(chǎn)物而產(chǎn)生毒性,一些代謝物或其活潑中間體與體內(nèi)重要酶、受體、核酸等生物大分子以共價(jià)鍵結(jié)合而導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)、致突變及致癌等惡性后果,隨之產(chǎn)生了毒代動(dòng)力學(xué)這一科學(xué)分支。藥物代謝過(guò)程中的氧化與結(jié)合反應(yīng),對(duì)藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制,藥物代謝的種屬、器官組織、性別差

3、異、藥物代謝的立體選擇性差異以及參與藥物代謝的酶的基因多態(tài)性等均與藥物的毒性相關(guān)。因此為保證藥物臨床應(yīng)用及新藥開(kāi)發(fā)的安全性,一定要運(yùn)用藥物代謝的原理對(duì)藥物進(jìn)行全面合理的安全評(píng)價(jià),以預(yù)測(cè)或防止可能產(chǎn)生的毒性。（3）藥物代謝研究在臨床藥物檢測(cè)中的應(yīng)用藥物代謝的深入研究可進(jìn)一步揭示藥物發(fā)揮藥效及產(chǎn)生毒副作用的機(jī)制,為臨床藥物治療及毒副作用監(jiān)測(cè)奠定重要的理論及應(yīng)用基礎(chǔ)。LuAnthonyY.H指出藥物代謝中最具挑戰(zhàn)性的研究課題之一是闡明藥物治療中個(gè)體反應(yīng)差異的原因以及藥物代謝的個(gè)體差異性影響治療效果及引發(fā)毒副作用的機(jī)制,以真正實(shí)現(xiàn)臨床用藥的安全

4、、合理及個(gè)性化。合并用藥是臨床用藥的常見(jiàn)手段,藥物間可能發(fā)生的相互作用會(huì)引起藥效、藥物動(dòng)力學(xué)等變化,有時(shí)甚至引起嚴(yán)重毒副作用,因此藥物代謝研究可以有效闡明臨床用藥中可能發(fā)生的毒副作用,為指導(dǎo)臨床合理用藥,預(yù)防毒副作用發(fā)生提供理論支持。另外在當(dāng)今藥物研究開(kāi)發(fā)進(jìn)程中,高效組合化學(xué)庫(kù)及專有化合物庫(kù)提供了大量候選化合物,這相應(yīng)要求建立相關(guān)性良好的體內(nèi)外高通量代謝篩選模型,盡早獲得候選物的藥物代謝及藥代動(dòng)力學(xué)特征,如人肝微粒體溫孵預(yù)測(cè)藥物體內(nèi)代謝清除,基于定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)與分子模型技術(shù)的計(jì)算機(jī)輔助方法對(duì)于藥物代謝動(dòng)力學(xué)的預(yù)測(cè),以及利用細(xì)胞

5、工程及基因工程原理進(jìn)行人肝細(xì)胞培養(yǎng)、人工重組細(xì)胞培養(yǎng)等體外代謝系統(tǒng)進(jìn)行藥物代謝篩選?？傊?藥物代謝過(guò)程是藥物在體內(nèi)產(chǎn)生藥效與毒性的重要過(guò)程,因此,加強(qiáng)藥物代謝基礎(chǔ)研究具有極其重要的理論及現(xiàn)實(shí)意義。2．簡(jiǎn)述第I相和第II相生物轉(zhuǎn)化。答：藥物代謝反應(yīng)從根本上可分為兩種類型,即在分子上產(chǎn)生結(jié)構(gòu)變化的反應(yīng)和結(jié)合反應(yīng),前者稱為I相反應(yīng)(phaseI),包括藥物的氧化、還原與水解反應(yīng);后者是指藥物由I相代謝反應(yīng)生成的初級(jí)代謝物在結(jié)合酶作用下與體內(nèi)物質(zhì)的結(jié)合反應(yīng),常稱為II相反應(yīng)(phaseII)。?I相反應(yīng)常使藥物活性改變,但通常尚未完全抑制;II

6、相反應(yīng)幾乎使所有的藥物失活,并增強(qiáng)了水溶性而易于從機(jī)體排出。藥物的I相反應(yīng)以氧化反應(yīng)為主,包括羥化、N,O-脫烷基化、氧化脫氨、N,S,P的氧化、醇氧化、醛氧化等;還原反應(yīng)有醛還原、偶氮還原及硝基還原等;水解反應(yīng)主要為酯、酰胺、環(huán)氧化物水解等。藥物代謝的II相反應(yīng)主要包括葡糖醛酸結(jié)合、硫酸酯結(jié)合、乙?；⒓谆?、甘氨酸結(jié)合、谷胱甘肽結(jié)合等。3.前藥和軟藥的區(qū)別？答：前藥（prodrug）：體外活性較小或無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。前藥分為載體前藥和生物前體藥物。載體前藥將具有生物活性的藥物經(jīng)化學(xué)修

7、飾轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無(wú)活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出原藥而發(fā)揮藥效。生物前體藥物是代謝酶的底物，在體內(nèi)通過(guò)不同類型的酶系統(tǒng)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，形成預(yù)期的活性形式。設(shè)計(jì)的原則：共價(jià)鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)或酶解斷裂；前藥無(wú)活性或低于原藥活性、制備簡(jiǎn)單；載體分子無(wú)毒性或無(wú)生理活性，價(jià)廉易得；前藥在體內(nèi)定量轉(zhuǎn)化，應(yīng)有足夠快的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。軟藥（Softdrug）：根據(jù)藥物的代謝機(jī)理，設(shè)想使設(shè)計(jì)的藥物在完成治療作用后，可按照預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的代謝速率，只經(jīng)一步代謝就失去活性，代謝產(chǎn)物無(wú)毒或幾乎沒(méi)有毒性。軟藥設(shè)計(jì)的目的是希望藥物起效后，即刻

8、經(jīng)簡(jiǎn)單的代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性和無(wú)毒的物質(zhì)，減少藥物的毒副作用，提高治療指數(shù)和安全性。設(shè)計(jì)原則：整個(gè)分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相似；易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位；易代謝的部分被酶水解，是藥物失活的主