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1、中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2013年第23卷第17期ChinJNosocomiolVo1．23No．172013·綜述·乙型肝炎病毒cccDNA臨床應(yīng)用研究新進(jìn)展余曉紅，王媛綜述，楊廷桐審校(解放軍第371中心醫(yī)院，河南新鄉(xiāng)453000)關(guān)鍵詞：乙型肝炎病毒；cccDNA；臨床研究中圖分類號：R512．62文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1005—4529(2013)17-4338—03慢性乙型肝炎是肝硬化和肝細(xì)胞癌的高危因素，目前世型肝炎患者肝細(xì)胞內(nèi)HBVcccDNA的監(jiān)測被認(rèn)為是評估抗界范圍內(nèi)有近4億的慢性乙型肝炎病毒(H
2、BV)攜帶者，病毒藥物療效以及臨床治愈的金標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ。HBV感染已成為世界性的公共衛(wèi)生問題。近年來乙型肝炎2HBVcccDNA的動態(tài)調(diào)節(jié)的治療雖取得了長足的進(jìn)展，但在停藥后的復(fù)發(fā)等一系列問題上，一直是困擾臨床醫(yī)務(wù)工作者的難題。現(xiàn)已研究證實乙一般情況下一個病毒在一個肝細(xì)胞內(nèi)只產(chǎn)生一個cccD—型肝炎病毒共價閉合環(huán)狀DNA(HBVcccDNA)在HBV復(fù)NA分子，但在HBVcceDNA形成過程中rcDNA又被轉(zhuǎn)運(yùn)制的過程中起關(guān)鍵作用，它的存在與乙型肝炎慢性化之間有到核內(nèi)，構(gòu)象發(fā)生改變后形成新的cccDNA，使HBVec
3、cD—著重要的聯(lián)系。因此cccDNA成為近年的研究熱點，對于NA在一個細(xì)胞中的數(shù)量可達(dá)到6～6O拷貝，這就形成lrcccDNA的全面了解有助于在防治乙型肝炎中起到積極地指HBV“cecDNA池”。由于“cccDNA池”的存在就使得細(xì)胞一導(dǎo)作用?，F(xiàn)就cccDNA的有關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。直處于被感染狀態(tài)。HBV“cccDNA池”始終處于一個動態(tài)又相對平衡的狀態(tài)，這就使得細(xì)胞核內(nèi)cccDNA的數(shù)量維持1HBVeceDNA的形成和生物學(xué)特性在保證病毒復(fù)制，而不會造成細(xì)胞溶解狀態(tài)，否則CCCDNAHBVcccDNA是嗜肝
4、病毒復(fù)制過程中產(chǎn)生的一種重要就會被清除。復(fù)制中間體，當(dāng)HBV病毒進(jìn)入體內(nèi)的細(xì)胞后，首先在細(xì)胞“eeeDNA池”的動態(tài)調(diào)節(jié)包括兩個方面：一是“cccDNA質(zhì)中脫衣殼，釋放松弛環(huán)狀DNA(rcDNA)。隨后HBV池”的動態(tài)調(diào)節(jié)：(1)細(xì)胞因子的作用：有研究發(fā)現(xiàn)“cccDNArcDNA進(jìn)入細(xì)胞核中進(jìn)入復(fù)制過程。rcDNA在宿主DNA池”的動態(tài)調(diào)節(jié)受到干擾素和CD8T細(xì)胞的功能影響，另外聚合酶作用下進(jìn)行DNA修復(fù)，進(jìn)而在拓?fù)洚悩?gòu)酶的作用下與T細(xì)胞的毒性和肝細(xì)胞的再生有關(guān)口]。乙肝炎病毒x形成具有超螺旋結(jié)構(gòu)的cccDNA
5、。并在宿主細(xì)胞核內(nèi)積聚，蛋白(HBX)具有反式激活作用，可能活化一些轉(zhuǎn)錄因子，形成HBVcccDNA池，半衰期長，且不易受到抗病毒藥物和如：TFIIB、TFIID、TFIIH、C／EBP、CREB、ATF‘2、p53、Ap-1、免疫因素的影響。現(xiàn)有抗病毒藥物不能清除HBVcccDNA，AP一2、NF-KB、ATP／CREB、SRF、SP1、ATF、STAT1、STAT2是宿主肝細(xì)胞持續(xù)感染和抗病毒治療后產(chǎn)生耐受和停藥后等，改變cceDNA的轉(zhuǎn)錄能力，參與cccDNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控。復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，穩(wěn)定感染的細(xì)胞內(nèi)，核內(nèi)c
6、ecDNA維持在一定HBV的表達(dá)與cccDNA水平具有明顯的相關(guān)性。HBx凋節(jié)的水平，每個肝細(xì)胞內(nèi)有約5～5O個拷貝。受到病毒包膜蛋蛋白在cceDNA微型染色體上的動態(tài)變化與HBV復(fù)制活性白及免疫細(xì)胞因子等一系列因素的精確調(diào)控。與細(xì)胞漿中相一致，這就說明了存在一個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制，調(diào)控reDNA的轉(zhuǎn)化始終處于相互競爭而呈動態(tài)平衡狀態(tài)。cccDNA的功能及HBV的復(fù)制。(2)包膜蛋自的作用：大多數(shù)慢性乙型肝炎患者急性發(fā)作時病理改變都存在summers等口用鴨建立HBV感染模型，觀察發(fā)現(xiàn)包膜蛋白肝細(xì)胞凋亡及壞死，
7、少量肝細(xì)胞凋亡時形成的凋亡小體可被的含量變化對于細(xì)胞核內(nèi)cccDNA池有重要的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)肝內(nèi)Kupfer細(xì)胞吞噬，細(xì)胞內(nèi)容物不釋放至血清中，當(dāng)肝一步說明不僅病毒產(chǎn)生需要包膜蛋白參與，同樣前s包膜蛋細(xì)胞大量凋亡甚至壞死時，凋亡小體及壞死組織超過白對于HBVcecDNA的合成調(diào)控也具有重要的作用。Kupffer細(xì)胞的吞噬能力，細(xì)胞內(nèi)容物則可以通過質(zhì)膜破人另一方面是cccDNA自身的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)在HDV基竇周隙或血竇內(nèi)，這樣cecDNA就釋放到了血清中。隨著檢因組上的其他調(diào)控元件突變，對HBV的復(fù)制具有重要的影測
8、技術(shù)靈敏度和特異度的不斷提高，HBVcccDNA檢測可以響作用。值得注意的是BCP區(qū)的突變往往與HBV的復(fù)制定量到拷貝／細(xì)胞，為臨床應(yīng)用研究奠定了基礎(chǔ)。對慢性乙和臨床患者表現(xiàn)的惡化有一定的聯(lián)系。這種特點的發(fā)現(xiàn)對研發(fā)抑制cccDNA的抗HBV新藥具有重要的指導(dǎo)作用。另收稿日期：2013—06-05；修回日期：2013—0708外HBV—DNA甲基化和HBVcecDNACpG島2甲基化可抑
