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1、血清乙型肝炎病毒cccDNA與細(xì)胞內(nèi)HBVDNA檢測臨床意義【中圖分類號IR512.6+2【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1005-0019(2013)12-0093-02乙肝是一類大病，在我國感染人數(shù)有1到2億，目前國內(nèi)或者國外對于乙肝的治療主要方法還是抗病毒保肝護(hù)肝的治療。主要是由于乙型肝炎病毒cccDNA在感染者肝內(nèi)長期存在，并作為HBV復(fù)制的模板，成為根治乙型肝炎病毒感染的困難所在。然而，患者的病情往往會反反復(fù)復(fù)，即使對于患者的病情控制的非常得當(dāng)，也只能在一段時間內(nèi)起到較好的效果。如何能夠徹底的治愈，現(xiàn)在還沒有很好的方案，因此，準(zhǔn)確地檢測肝內(nèi)和
2、/或血清HEVcccDNA的量對病情判斷、療效評估和預(yù)后均有重要的意義。1HBV感染與復(fù)制過程1.1感染途徑：乙型肝炎病毒感染人體主要是通過血液傳播，大多數(shù)情況通過注射；二是通過母嬰傳播；其次性傳播。無論通過哪個途徑，乙肝病毒進(jìn)入血液循環(huán)在體內(nèi)流動,會經(jīng)過人體的一個非特異性免疫清除，在血液循環(huán)里面要經(jīng)過吞噬細(xì)胞的吞噬。病毒在循環(huán)中突破了這些屏障，游離到它需要復(fù)制的靶位，即肝細(xì)胞。病毒進(jìn)入肝細(xì)胞復(fù)制，首先要使肝細(xì)胞接受它，也就是說肝細(xì)胞上要有受體與病毒結(jié)合。病毒可以依靠肝細(xì)胞的細(xì)胞膜的某一部分，通過胞引作用進(jìn)到肝細(xì)胞內(nèi)。病毒可以在此釋放核酸，核酸在肝
3、細(xì)胞內(nèi)依靠細(xì)胞內(nèi)的原料進(jìn)行復(fù)制和合成。1.2復(fù)制與免疫應(yīng)答：病毒一旦在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，肝細(xì)胞就會有核酸出現(xiàn)，核酸產(chǎn)生后核心抗原就會相應(yīng)的出現(xiàn)。核心抗原會包裹核酸，但由于核酸分子較小，包裹以后會有多余的一部分結(jié)構(gòu)。多余的部分可以被核內(nèi)的一些酶切掉，這一部分就是E抗原。因此E抗原的存在就是乙肝病毒復(fù)制的一個標(biāo)志。E抗原從肝細(xì)胞釋放到細(xì)胞以外，血液循環(huán)里面就能夠檢測到E抗原的存在。人體的免疫細(xì)胞就會通過免疫的應(yīng)答產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，即E抗體。在病毒復(fù)制的初期，E抗原產(chǎn)生的量要大于抗體，因此這時檢測到的是E抗原而E抗體檢測不到。如果病毒處于復(fù)制的高峰期，釋放的抗
4、原在血液循環(huán)內(nèi)增加，特別是大蛋白的抗原，包括表面抗原的大蛋白，就可以誘導(dǎo)的人體細(xì)胞對它進(jìn)行識別和應(yīng)答。1.3免疫損傷：人體除在血液循環(huán)內(nèi)對抗原進(jìn)行應(yīng)答之外，含有病毒復(fù)制的肝細(xì)胞還會有細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的一些變化。這些變化可以誘導(dǎo)人體的免疫細(xì)胞，對有病毒的肝細(xì)胞進(jìn)行免疫應(yīng)答，從而對該細(xì)胞進(jìn)行殺傷，使肝細(xì)胞發(fā)生免疫損傷，細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶就會釋放到血液循環(huán)內(nèi)，細(xì)胞核也會破碎從而把細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)釋放出來，這就是免疫應(yīng)答的過程，導(dǎo)致了免疫損傷。因此也導(dǎo)致了我們所說的肝功能損害，通過一些生化指標(biāo)的監(jiān)測可以監(jiān)測到肝功的損害°1.4cccDNA的形成：乙肝是慢性疾病,乙肝病毒
5、在肝細(xì)胞內(nèi)是連續(xù)傳代。病毒一旦進(jìn)入肝細(xì)胞以后就會開始復(fù)制，復(fù)制出的病毒就會從肝細(xì)胞里面釋放出來，而釋放出來的病毒除了被人體免疫系統(tǒng)進(jìn)行識別和殺傷之外，還有一部分會再侵犯其他的肝細(xì)胞，并在其他肝細(xì)胞里面再進(jìn)行這樣的復(fù)制，如此循環(huán)。能夠在肝細(xì)胞里復(fù)制的病毒是有活性的，這種乙肝病毒它的DNA是松散的雙鏈結(jié)構(gòu)。它是個這種雙鏈結(jié)構(gòu)是松散的而不是閉合的環(huán)結(jié)構(gòu)。但是，有些病毒的核酸在進(jìn)到肝細(xì)胞的細(xì)胞核以后，在DNA聚合酶的作用下，將環(huán)形松散的缺口補(bǔ)齊，變成一個超螺旋的共價、閉合、環(huán)狀DNA,即cccDNA。2HBVcccDNA的概念及意義2.1“睡眠”的病毒DN
6、A：cccDNA形成之后狀態(tài)比較穩(wěn)定，可以稱其為肝細(xì)胞核內(nèi)“睡眠"的病毒DNA,當(dāng)病毒活躍性復(fù)制時，它又可以作為一個模塊來復(fù)制病毒。一般在每個肝細(xì)胞核內(nèi)，可以有5?50拷貝的cccDNAo2.2cccDNA的意義：cccDNA在肝細(xì)胞內(nèi)很穩(wěn)定，只要肝細(xì)胞不被破壞很少釋放到外周血液循環(huán)，因此很難從血液中檢測。但如有大片肝細(xì)胞壞死，大量的cccDNA就會從細(xì)胞核內(nèi)釋放到血液循環(huán)，此時人體的免疫系統(tǒng)除對釋放的cccDNA有應(yīng)答外，對于人的細(xì)胞核也會產(chǎn)生抗體，即抗核抗體?？购丝贵w的存在是細(xì)胞核暴露所引起的。目前通過肝活檢來監(jiān)測乙肝患者肝組織中的cccDNA
7、水平變化存在著一定困難，因而監(jiān)測血液中的cccDNA的動態(tài)變化也許更具有現(xiàn)實意義。當(dāng)然，其中還存在一些問題有待研究和解決，比如血液中的cccDNA水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于肝組織中的cccDNA水平，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血液中的的rcDNA水平，因此必須進(jìn)一步提高cccDNA定量檢測的靈敏度。3針對cccDNA的治療現(xiàn)狀目前臨床治療時雖然很多抗病毒藥物，但并沒有能夠進(jìn)到細(xì)胞核以內(nèi)的藥物，還不能夠達(dá)到清除細(xì)胞核內(nèi)cccDNA的目的。現(xiàn)有的抗病毒治療只是抑制病毒的復(fù)制，而不能把藏匿于核內(nèi)的，復(fù)制的最基本模板——cccDNA去掉。因此肝病往往是慢性的，而且比較容易復(fù)發(fā)，所謂復(fù)發(fā)
8、，就是在肝細(xì)胞核內(nèi)"睡眠”的病毒DNA按照病毒自身的復(fù)制周期進(jìn)行復(fù)制。對于肝細(xì)胞以外的器官是否有cccDNA的存在,目前還
