嗜酸性粒細的凋亡及對哮喘的意義.doc

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1、嗜酸性粒細胞的凋亡及對哮喘的意義楊曉莉（南昌大學(xué)撫州醫(yī)學(xué)分院，344000）摘要：嗜酸性粒細胞（EOS）在支氣管哮喘中起到重要作用，是參與哮喘氣道炎癥關(guān)鍵的效應(yīng)細胞，其募集入肺并釋放損傷性介質(zhì)是氣道炎癥的中心環(huán)節(jié)。而在支氣管哮喘炎癥消退過程中，細胞凋亡是炎性細胞消除的主要方式。關(guān)鍵詞：嗜酸性粒細胞；凋亡；支氣管哮喘隨著對哮喘發(fā)病機理的理解逐漸深入，哮喘的定義也在逐漸發(fā)展。1997年，美國國立衛(wèi)生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）的專家組基于對哮喘發(fā)病機理的新認識，提出了支氣管哮喘的新定義：支氣管哮喘是肥大細胞、嗜酸性粒

2、細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和上皮細胞等多種細胞和細胞介質(zhì)參與的呼吸道慢性炎癥，這種炎癥使易感者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的喘息、呼吸困難、胸悶和咳嗽等癥狀，常在夜間或清晨發(fā)作。而其中嗜酸性粒細胞是參與哮喘氣道炎癥最主要的效應(yīng)細胞，現(xiàn)就嗜酸性粒細胞的凋亡及其影響因素作一綜述。一、嗜酸性粒細胞的凋亡特征及發(fā)生機制細胞凋亡(apoptosis)又稱程序性細胞死亡，是生物體內(nèi)存在的一種普遍現(xiàn)象，它與細胞壞死不同，它不是病理條件下自體損傷的一種現(xiàn)象，而是更好的適應(yīng)生存環(huán)境而采取的主動死亡過程，它通過凋亡清除體內(nèi)多余的或衰老的細胞，對于維持體內(nèi)組織細胞的平衡和穩(wěn)定具有

3、重要作用。（1）嗜酸性粒細胞凋亡特征嗜酸性粒細胞凋亡過程中的形態(tài)學(xué)變化同其他類型的細胞如：胸腺細胞、中性粒細胞等一樣，也是一個連續(xù)的過程。首先，凋亡的細胞發(fā)生皺縮，細胞膜表面形成許多泡狀突起，同時細胞核濃縮，核染色質(zhì)致密，沿核膜形成新月形，然后泡狀突起逐漸擴大縊斷，脫離細胞，形成凋亡小體(apoptosisbody)，電鏡下整個過程胞膜完整，胞漿內(nèi)細胞器結(jié)構(gòu)正常，胞內(nèi)內(nèi)容物沒有釋放到周圍環(huán)境[1]。凋亡的嗜酸粒細胞DNA雙鏈在核小體聯(lián)結(jié)處逐漸斷裂，形成一系列的180～200堿基對整數(shù)倍，在凝膠電泳中呈梯狀圖譜的核苷酸片段。形成凋亡小體的細胞被巨噬細胞和其

4、它細胞吞噬。（2）嗜酸性粒細胞凋亡的發(fā)生機制　對細胞凋亡的分子生物學(xué)及發(fā)育生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，細胞凋亡作用環(huán)節(jié)包括以下4個方面[2]。（a）病毒、細菌作為損傷相關(guān)誘導(dǎo)因子，直接誘導(dǎo)受染細胞迅速凋亡，通過去除病原體賴以生存的環(huán)境，抑制其繁殖。已發(fā)現(xiàn)病原體可誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNFα)、P53蛋白等凋亡刺激因子。（b）啟動未受染的吞噬細胞對凋亡細胞的全新的異常敏感的識別方式，有利于未受感染的吞噬細胞有效殺滅病原體。（c）樹突狀細胞(DC)以吞噬受染凋亡細胞的方式捕捉、提呈抗原，產(chǎn)生特異性免疫清除病原體。（d）哺乳類還可通過細胞毒淋巴細胞特異性識別帶有病毒抗原

5、的受染細胞，激活受染細胞的PCD機制，使受染細胞死亡，殺滅病毒。（3）影響嗜酸性粒細胞凋亡的因素：?。╝）細胞因子目前已知白細胞介素5(IL-5)、IL-3、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)是調(diào)節(jié)嗜酸性粒細胞成熟、分化、趨化、活化不可缺少的細胞因子，在調(diào)控嗜酸性粒細胞凋亡中亦發(fā)揮重要作用。Suzuki等[3]將外周血嗜酸性粒細胞和IL-5共同培養(yǎng)與未加IL-5組比較發(fā)現(xiàn)，加IL-5后嗜酸性粒細胞存活率明顯增加，凋亡率顯著降低，證實IL-5是抑制嗜酸性粒細胞凋亡的主要細胞因子。IL-3和GM-CSF受體與IL-5具有相同的β亞單位，這些細胞因子與

6、相應(yīng)的受體結(jié)合后，通過酪氨酸激酶的激活途徑，以劑量依賴方式抑制嗜酸性粒細胞的凋亡[4]。上述3種細胞因子抑制嗜酸性粒細胞凋亡的程度不一樣IL-5>GM-CSF>IL-3。進一步實驗研究證明[5]卵蛋白(OVA)致喘小鼠的嗜酸性粒細胞在體外培養(yǎng)時，若無IL-5或GM-CSF支持，在72h幾乎全部凋亡，培養(yǎng)液中IL-3、IL-5或GM-CSF與維持嗜酸性粒細胞活動效應(yīng)之間存在濃度依賴關(guān)系。（b）轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)TGFβ為一多功能細胞因子，可促進組織細胞功能，但通常抑制炎癥部位浸潤細胞的生長與活性。TGFβ可抑制EOS由骨髓細胞的分化。Alam等

7、[6]認為TGFβ是EOS存活的內(nèi)源性負調(diào)控因子，TGFβ抑制EOS存活的機制可能為阻止促EOS生長因子的合成并誘導(dǎo)凋亡。他們發(fā)現(xiàn)TGFβ可抑制EOS合成GM-CSF和IL-5，但并不影響EOS細胞表面GM-CSFR的表達。中和性抗TGFβ抗體可延長EOS存活，而由EOS增多患者分離的EOS可檢測出TGFβ的表達[7]，提示EOS可自分泌TGFβ。EOS產(chǎn)生TGFβ與細胞生成素間可能存在精細平衡，TGFβ可能為一造血調(diào)控因子，對抗細胞生成素的作用，使EOS發(fā)生程序化死亡[8]。除了抑制細胞因子合成及EOS存活，TGFβ還阻止EOS釋放過氧化物酶，下調(diào)EO

8、S細胞株(Eol-1)CD23+的表達，表明TGFβ對EOS生長、分化、功能及存