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1、線粒體腦肌病概念線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)是指由線粒體基因(mtDNA)或細(xì)胞核基因(nDNA)發(fā)生缺失或點(diǎn)突導(dǎo)致的線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常,引起機(jī)體能量代謝障礙發(fā)病機(jī)制線粒體是提供細(xì)胞代謝所需能量的主要細(xì)胞器,糖、脂、氨基酸在線粒體被氧化,釋放能量,轉(zhuǎn)變?yōu)椋粒裕惺軆煞N基因控制:mtDNA和nDNA線粒體功能障礙導(dǎo)致ATP不足,不能滿足器官活動(dòng)需要,產(chǎn)生一系列癥狀臨床分類骨骼肌和中樞是需要能量最多的組織,最易受到影響臨床上以骨骼肌受損為主的稱為線粒體肌病若同時(shí)侵犯中樞神經(jīng)系
2、統(tǒng)稱為線粒體腦肌病不同部位損害的不同組合構(gòu)成以下綜合征:1.線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作(mitochodrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes,MELAS)2.肌陣攣性癲癇伴破碎樣紅纖維(myoclonusepilepsywithragged-red-fiber,MERRF)3.慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓(progressiveexternalophthalmoplegia,CPEO)和KSS綜合征(Kearn-Sayresyndro
3、me)流行病學(xué)Chinnery調(diào)查發(fā)現(xiàn)在線粒體疾病中CPEOandKSS(19%)andMELASsyndrome(15%)學(xué)齡前兒童(<6歲)線粒體腦肌病發(fā)病率是1/11000,16歲以下兒童點(diǎn)患病率是1/21000小兒發(fā)病的中位生存時(shí)間是12歲,多在發(fā)病后1-2年死亡近十年國(guó)內(nèi)外報(bào)道200例左右主要臨床癥狀進(jìn)行性肌病癥狀,以肢帶和面肩肌肉為主,表現(xiàn)為肌無(wú)力和體力活動(dòng)時(shí)耐受力下降顱神經(jīng)和其他周圍神經(jīng)損害:慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹,視網(wǎng)膜變性,感音性耳聾,周圍神經(jīng)病等血管性頭痛,卒中樣發(fā)作中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變:發(fā)育遲滯,智力低
4、下,癲癇發(fā)作,共濟(jì)失調(diào)代謝異常:乳酸代謝異常內(nèi)臟病變:糖尿病,甲低,心臟病,胃腸病變(假性腸梗阻)實(shí)驗(yàn)室檢查最小運(yùn)動(dòng)量實(shí)驗(yàn)應(yīng)用自行車功量計(jì),于15W功率下令患者運(yùn)動(dòng)15min,于運(yùn)動(dòng)前,運(yùn)動(dòng)后即刻,及運(yùn)動(dòng)后5min分別取靜脈血測(cè)定乳酸和丙酮酸.平靜時(shí)乳酸或丙酮酸增高或運(yùn)動(dòng)后大于正常參考值的0.5倍有意義采用運(yùn)動(dòng)前后血乳酸與丙酮酸比值作為判定標(biāo)準(zhǔn)。把運(yùn)動(dòng)前后血乳酸/丙酮酸值>17或<7,或運(yùn)動(dòng)后血乳酸/丙酮酸值>22或<7作為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)電生理肌電圖:約60%表現(xiàn)為肌源性損害,也有少數(shù)表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害,一些以腦病為主要表現(xiàn)
5、的患者,肌電圖也有異常表現(xiàn)腦電圖:可見全腦彌漫性異常波,也可見癇性放電(MELAS,MERRF)心電圖檢查對(duì)KSS具有重要診斷意義,心臟傳導(dǎo)阻滯活檢為了補(bǔ)償線粒體機(jī)能低下會(huì)出現(xiàn)線粒體積累,用GomoriTrichrome變色染色法,肌膜下出現(xiàn)不規(guī)則的紅色邊緣,這個(gè)被染成紅色的纖維叫做破碎紅纖維(ragged-redfibers,RRF),被用于診斷線粒體腦肌病?;驒z查Southern雜交和聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)GomoriTrichrome染色下見RRF電鏡下見線粒體堆積,其中部分線粒體為空化的線粒體,部分線粒體出現(xiàn)
6、嗜鋨小體線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作(mitochodrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes,MELAS)2-40歲起病,平均10歲線粒體tRNA亮氨酸(Leu)基因的3243位點(diǎn)由腺嘌呤A變?yōu)轼B嘌呤G,A3243G點(diǎn)突變出現(xiàn)在80%MELAS患者,稱為MELAS點(diǎn)突變母系遺傳,也可以散發(fā)首先表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)不耐受,近端肢體無(wú)力伴輕度肌萎縮偏癱、偏盲、偏身感覺(jué)障礙等腦卒中樣發(fā)作,伴發(fā)育異常(身材矮小,智能低下,神經(jīng)性耳聾)發(fā)作性頭痛、嘔
7、吐,癲癇樣發(fā)作血乳酸增高CT或MRI顯示分布在頂葉、顳葉及枕葉多發(fā)性腦梗塞,不按血管分布,及基底節(jié)鈣化、腦萎縮、腦室擴(kuò)大骨骼肌活檢光鏡下發(fā)現(xiàn)RRF,電鏡下可見異常線粒體和晶格包涵體影像學(xué)上與血管病鑒別:MELAS范圍廣泛,呈腦回樣分布,不按血管支配區(qū)分布,以顳頂枕葉受累為主,MRA大多正常,病情反復(fù)發(fā)作且病變有進(jìn)行性加重和對(duì)稱性趨勢(shì)。T2T1FLAIRFLAIRFLAIRT2肌陣攣性癲癇伴破碎樣紅纖維(myoclonusepilepsywithragged-red-fiber,MERRF)多見于兒童線粒體tRNA賴氨酸
8、(Lys)基因8344位點(diǎn)的腺嘌呤A被替換為鳥嘌呤G(A→G8344)引起母系遺傳肌陣攣性癲癇小腦性共濟(jì)失調(diào)有身材矮小、智能減退、聽力喪失等發(fā)育異常血乳酸增高CT或MRI顯示小腦腦干萎縮及白質(zhì)腦病腦電圖表現(xiàn)為發(fā)作性慢波,發(fā)作性棘波或棘慢波綜合等典型的癲癇波型骨骼肌活檢光鏡下發(fā)現(xiàn)RRF,電鏡主要表現(xiàn)為異常線粒體數(shù)量明顯增多和線粒體內(nèi)