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1、精品文檔他汀類藥物的抗炎效應根據(jù)傳統(tǒng)理論，動脈粥樣硬化的形成是脂質(zhì)在血管壁的被動沉積造成的，因此，治療方案主要針對脂質(zhì)的新陳代謝?，F(xiàn)代認為動脈粥樣硬化與復雜的炎癥過程有關(guān)，一些免疫介質(zhì)參與其中。他汀類藥物最初被用來降低血脂（傳統(tǒng)的動脈粥樣硬化致病因素），后來發(fā)現(xiàn)該類藥物對動脈粥樣硬化的炎性成分也有直接或者間接的影響，應用他汀類藥物的臨床獲益可能不僅僅是降低膽固醇。1.他汀類藥物抗炎效應的機制他汀類藥物通過減少動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細胞的數(shù)量而發(fā)揮抗炎作用，這可能與他汀類藥物對某些黏附分子的抑制有關(guān)，如抑制細胞間黏附分子-1（ICAM-1）
2、，該因子與炎癥細胞的聚集有關(guān)。他汀類藥物通過直接與β2整合素結(jié)合抑制炎癥反應，并不依賴于抑制HMGCoA還原酶。β2整合素是ICAM-1與白細胞結(jié)合的一種主要受體。他汀類藥物通過減少P-選擇素的表達和白細胞黏附而保護缺血的心肌。他汀類藥物的這些作用是非膽固醇依賴性的，在內(nèi)皮源性NO合成酶（eNOS）缺陷型鼠中消失，提示eNOS介導了他汀類藥物的血管保護作用。此外，他汀類藥物還可抑制單核細胞趨化蛋白-1（MCP-１）的表達。Luisa等的研究顯示，他汀類藥物能抑制鼠肝臟產(chǎn)生的所有固醇或非固醇類衍生物。短期應用他汀類藥物可降低HMGCoA還原
3、酶活性而不影響血漿膽固醇水平。短期應用他汀類藥物能抑制脂多糖和角叉菜膠誘導的白細胞聚集，并可抑制IL-6和MCP-1的產(chǎn)生。同時應用甲羥戊酸可逆轉(zhuǎn)他汀類藥物對白細胞聚集的抑制效應。應用squalestatin抑制固醇的合成并不能產(chǎn)生抗炎效果，表明他汀類藥物通過甲羥戊酸合成的非固醇化合物調(diào)節(jié)細胞因子和趨化因子的生成。這顯示出他汀類藥物抑制炎癥反應和降低膽固醇的機制是不同的。對于急性期反應與動脈粥樣硬化的關(guān)系，目前有兩種觀點。第一種觀點認為，急性期反應是對持續(xù)存在的低水平的動脈內(nèi)炎癥反應的激活。第二種觀點認為，血管外刺激誘導慢性低水平的急性期
4、反應，經(jīng)過較長時間后，在易于形成動脈粥樣硬化的人群中導致動脈粥樣硬化。動脈內(nèi)的炎癥反應發(fā)揮協(xié)同作用，但不激活急性期反應。以上兩種機制可在同一患者同時發(fā)生作用。研究顯示，他汀類藥物治療也可預防糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和老年癡呆癥，這些可能是他汀類藥物降低血漿膽固醇或/和抗炎作用所致。如果他汀類藥物通過減少膽固醇和磷脂在血管內(nèi)的沉積而抑制炎癥反應，那么一些作用非常強的他汀類藥物可能并不影響感染、損傷或其他應激所引起的急性期反應。如果他汀類藥物廣泛抑制急性期反應，那么這些藥物的最終預防心腦血管事件的效果可能就會受到限制，至少部分受到限制，這是因為抑制
5、感染等急性期反應所帶來的負面效應減少了其心腦血管獲益。2.他汀類藥物抗炎和抑制動脈粥樣硬化的實驗室和部分臨床證據(jù)動脈粥樣硬化是一個復雜的炎癥過程，以粥樣斑塊中出現(xiàn)單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞為特征。巨噬細胞和T淋巴細胞分泌的炎癥性細胞因子可影響內(nèi)皮功能、平滑肌細胞增殖、膠原降解和血栓形成。動脈粥樣硬化發(fā)生的早期階段是單核細胞與內(nèi)皮細胞黏附并遷移至內(nèi)皮下組織中。一旦單核細胞進入血管壁，即可產(chǎn)生細胞因子，如IL-1、IL-6和TNF-α，從而刺激炎癥反應鏈。不穩(wěn)定斑塊以活動性炎癥為特征，這種炎癥反應超越了斑塊的修復能力。在斑塊破裂處，巨噬細
6、胞和T淋巴細胞非常豐富，但平滑肌細胞較少。相反，在1歡迎下載。精品文檔穩(wěn)定斑塊中，炎癥細胞較少，而平滑肌細胞非常豐富。他汀類藥物主要通過巨噬細胞發(fā)揮抗炎效應。巨噬細胞通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）降解細胞外基質(zhì)，使纖維帽變薄，從而使斑塊破裂。氟伐他汀和辛伐他汀通過巨噬細胞抑制MMP-9（明膠酶B）的活性和分泌。間質(zhì)膠原酶MMP-1在動脈粥樣硬化斑塊破裂中也發(fā)揮著一定作用。氟伐他汀也可減少內(nèi)皮細胞的MMP-1表達，該效應呈時間和劑量依賴性。而且，氟伐他汀減少MMP-1表達所需的濃度與臨床使用的劑量相似。洛伐他汀也有類似效應。普伐他汀可改
7、變動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的成分，該效應與降脂效果無關(guān)。與應用飲食控制血脂的動物相比，動物應用普伐他汀后血管舒張功能明顯改善，而且粥樣斑塊內(nèi)的成分也發(fā)生有利的變化。而且，在動脈的內(nèi)膜和中膜層，巨噬細胞明顯減少，鈣化減輕，內(nèi)膜的新生血管減少。氧化型LDL在動脈粥樣硬化的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要作用。巨噬細胞攝取氧化型LDL生成富含脂質(zhì)的泡沫細胞。氧化型LDL可引起單核細胞組織因子表達，并引起平滑肌細胞增殖和凋亡。氧化型LDL可抑制NOS的活性，從而損傷內(nèi)皮依賴性舒張功能。他汀類藥物可降低LDL對氧化作用的易感性。他汀類藥物通過降低膽固醇減少脂蛋白含量
8、，從而減少氧化作用的底物。辛伐他汀可減少巨噬細胞過氧化物的形成，因而減少細胞的氧化產(chǎn)物。氟伐他汀和洛伐他汀與LDL表面的磷脂結(jié)合后，可抑制氧化應激產(chǎn)生的自由基滲透至脂質(zhì)核心。阿托伐他汀和氟伐他
