腫瘤干細(xì)胞的動態(tài)演進(jìn)及干預(yù)研究.pdf

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1、精品文檔項(xiàng)目名稱：腫瘤干細(xì)胞的動態(tài)演進(jìn)及干預(yù)研究首席科學(xué)家：劉強(qiáng)中山大學(xué)起止年限：2012.1至2016.8依托部門：教育部1歡迎下載。精品文檔一、關(guān)鍵科學(xué)問題及研究內(nèi)容擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題：腫瘤干細(xì)胞的動態(tài)演進(jìn)及干預(yù)研究。本項(xiàng)目將圍繞“腫瘤干細(xì)胞的動態(tài)演進(jìn)及干預(yù)研究”這一關(guān)鍵科學(xué)問題，選擇造血和消化系統(tǒng)惡性腫瘤為研究對象，以腫瘤干細(xì)胞動態(tài)演進(jìn)過程為切入點(diǎn)，通過體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)及臨床標(biāo)本驗(yàn)證“干性”及轉(zhuǎn)移潛能調(diào)控中的關(guān)鍵基因，明確腫瘤干細(xì)胞演進(jìn)的分子機(jī)制、關(guān)鍵調(diào)控分子和信號通路，探索靶向腫瘤干細(xì)胞演進(jìn)過程的干預(yù)方法和手段，闡明腫瘤干細(xì)胞的演進(jìn)過程及靶

2、向干預(yù)腫瘤細(xì)胞動態(tài)演進(jìn)過程的干預(yù)新模式。本研究將為腫瘤干細(xì)胞的動態(tài)演進(jìn)模型及創(chuàng)新性靶標(biāo)藥物的臨床應(yīng)用提供充實(shí)的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為攻克腫瘤開創(chuàng)新的突破口。圍繞擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題，本項(xiàng)目的主要研究內(nèi)容是：1.腫瘤干細(xì)胞的起始與動態(tài)演進(jìn)機(jī)制：本課題組將運(yùn)用TEL-AML1及PML-RARα白血病相關(guān)模型，探索白血病干細(xì)胞的動態(tài)演進(jìn)過程（白血病起源細(xì)胞→白血病前癌干細(xì)胞→白血病干細(xì)胞）：（1）TEL-AML1相關(guān)白血病起始和發(fā)展過程中起源細(xì)胞、Pre-LSC和LSC的鑒定，以及這些干細(xì)胞動態(tài)演進(jìn)的遺傳和表觀遺傳調(diào)控機(jī)制；（2）PML-RARα相關(guān)白血病起

3、始和發(fā)展過程中不同階段的干細(xì)胞鑒定和動態(tài)演進(jìn)機(jī)制。另一方面，本課題組還將探討肝癌干細(xì)胞在肝癌發(fā)生發(fā)展過程（原發(fā)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移）中的動態(tài)演進(jìn)過程。2.腫瘤干細(xì)胞“干性”的分子調(diào)控及臨床意義：（1）應(yīng)用新一代高通量測序技術(shù)，系統(tǒng)分析全基因組、全外顯子組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳組、代謝組等變化，繪制造血和消化系統(tǒng)腫瘤干細(xì)胞異質(zhì)性相關(guān)基因序列譜、表達(dá)譜和表觀遺傳學(xué)圖譜，分析腫瘤干細(xì)胞“干性”相關(guān)的調(diào)控分子及關(guān)鍵信號通路；（2）運(yùn)用小鼠模型等體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)對候選分子在腫瘤干細(xì)胞動態(tài)演進(jìn)過程中的功能進(jìn)行鑒定，并通過臨床標(biāo)本檢驗(yàn)?zāi)[瘤干細(xì)胞動態(tài)演進(jìn)模型的臨床意義；（3）結(jié)

4、合本課題組已有工作基礎(chǔ)，展開腫瘤干細(xì)胞細(xì)胞周期、非對稱分裂等分子調(diào)控方面的細(xì)致研究。3.腫瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能獲得的分子機(jī)制：腫瘤干細(xì)胞的“干性”決定著其轉(zhuǎn)移潛能，EMT作為腫瘤轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制，與腫瘤干細(xì)胞的動態(tài)演進(jìn)過程緊密關(guān)聯(lián)，剖析二者之間的相互作用，將為尋找腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)提供有力的理論基礎(chǔ)：（1）2歡迎下載。精品文檔利用肝癌轉(zhuǎn)移動物模型，研究具有轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤干細(xì)胞的基因表達(dá)譜；（2）研究本課題初期篩選到的調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞“干性”相關(guān)基因促進(jìn)EMT過程的可能性及機(jī)制；（3）在已有研究基礎(chǔ)上，繼續(xù)探索細(xì)胞增殖相關(guān)基因調(diào)節(jié)EMT及腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)行

5、為的機(jī)制；（4）結(jié)合臨床標(biāo)本研究EMT相關(guān)基因在轉(zhuǎn)移性肝癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤的相關(guān)性。4.腫瘤干細(xì)胞的特異性干預(yù)靶點(diǎn)研究：針對腫瘤干細(xì)胞動態(tài)演進(jìn)過程以及與“干性”、轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)的關(guān)鍵調(diào)控分子為靶點(diǎn)，建立特異性的干預(yù)手段：（1）結(jié)合本研究前期工作進(jìn)展，針對腫瘤干細(xì)胞演化過程中關(guān)鍵分子和通路的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)學(xué)改變，尋找可干預(yù)的靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)特異性抑制分子；（2）深入探討AKT抑制劑、XIAP抑制劑等在體內(nèi)外對腫瘤干細(xì)胞增殖、抑制和凋亡的誘導(dǎo)作用，及相關(guān)下游信號通路的抗腫瘤分子機(jī)制；（3）研究腫瘤干細(xì)胞對細(xì)胞凋亡抵抗的新分子機(jī)制，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)和篩選對腫

6、瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞具有更高促凋亡作用的靶向性凋亡誘導(dǎo)劑和增敏劑，研發(fā)新的抗腫瘤藥物；（4）針對腫瘤干細(xì)胞的代謝調(diào)控機(jī)制，建立腫瘤干細(xì)胞代謝組學(xué)研究平臺，開發(fā)具有臨床應(yīng)用前景的代謝靶向新藥。3歡迎下載。精品文檔二、預(yù)期目標(biāo)惡性腫瘤是危害人類健康的常見病，腫瘤干細(xì)胞作為腫瘤組織存在的根源，在腫瘤的診斷與治療中有著舉足輕重的地位，本研究將充分利用國內(nèi)豐富的腫瘤資源，發(fā)揮各合作單位的高水平人才和完善的實(shí)驗(yàn)平臺，探索“腫瘤干細(xì)胞的動態(tài)演進(jìn)及干預(yù)”。本研究以嚴(yán)重危害國民健康的血液和消化系統(tǒng)腫瘤為研究目標(biāo)，在前期成功分離鑒定血液和消化系統(tǒng)腫瘤干細(xì)胞的基礎(chǔ)上，充分

7、利用新一代高通量測序平臺，系統(tǒng)研究腫瘤干細(xì)胞動態(tài)演進(jìn)過程及遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的變化，成功篩選“干性”與轉(zhuǎn)移潛能調(diào)控通路中的關(guān)鍵分子，通過體內(nèi)外功能學(xué)實(shí)驗(yàn)的鑒定及臨床標(biāo)本的驗(yàn)證，進(jìn)一步探討其作為特異性干預(yù)靶點(diǎn)的潛在意義，開發(fā)系列藥物來靶向腫瘤干細(xì)胞的動態(tài)演進(jìn)過程，制定以腫瘤干細(xì)胞為靶標(biāo)的分子干預(yù)策略，引領(lǐng)腫瘤干細(xì)胞研究領(lǐng)域的前沿。具體預(yù)期目標(biāo)如下：1.闡明腫瘤干細(xì)胞的動態(tài)演進(jìn)模型：發(fā)展前期研究成果，通過研究干細(xì)胞在白血病及肝癌中的起始和演化過程，闡明并完善腫瘤干細(xì)胞的動態(tài)演進(jìn)模型（腫瘤起源細(xì)胞→前體腫瘤干細(xì)胞→腫瘤干細(xì)胞），及致瘤和非致瘤性腫瘤干細(xì)胞

8、之間的互相演變，明確其重要調(diào)控機(jī)制，將引領(lǐng)腫瘤干細(xì)胞研究的國際前沿。2.完善全基因組水平腫瘤干細(xì)胞遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的分析