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1、氟氧頭孢鈉氧化產(chǎn)物FMOX“oxide定向合成及確證胡建權(quán)段雪蕾梁杭春(浙江新和成股份有限公司，浙江新昌312500)摘要：氟氧頭孢鈉是一種廣譜的氧頭孢烯(氧雜頭孢菌素)抗茵藥物，對(duì)t3-內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定?？挂鹦阅芘c第四代頭孢茵素相近。臨床應(yīng)用主要以注射劑為主。根據(jù)鹽野義公布的氟氧頭孢鈉說明書，氟氧頭孢鈉氧化產(chǎn)物(FMOX-oxide)是重要的代謝產(chǎn)物。在藥物研發(fā)中有必要對(duì)其進(jìn)行深入的研究。主要研究工作包括了雜質(zhì)的定向合成、結(jié)構(gòu)確證。為氟氧頭孢鈉降解產(chǎn)物研究提供重要依據(jù)。關(guān)鍵詞：氟氧頭孢鈉；氟氧頭孢鈉氧化
2、產(chǎn)物；FMOX～oxide；氧化降解氟氧頭孢鈉(FlomoxefSodium，圖1)是由日本鹽野義制藥株式會(huì)社研發(fā)成功，并于1988年以商品名Flumarin在日本首先上市的注射用氧頭孢烯類抗生素”1。結(jié)構(gòu)式見圖l：F里。‘‘’。￥、“／。37弋』o／．∥、1。、、一、、、”。：，。、m’。、h。一j、?、{’¨淵z出N訊,Na。O-Sf,。。?！?～、圖1氟氧頭孢鈉圖2FMOX-oxide日本鹽野義制藥株式會(huì)社制劑說明書中提到氟氧頭孢鈉氧化產(chǎn)物(FMOX—oxide，圖2)是重要的代謝產(chǎn)物，有必要對(duì)該雜
3、質(zhì)進(jìn)行研究。氟氧頭孢鈉氧化產(chǎn)物FMOX～商de在文獻(xiàn)中均未報(bào)道其合成及確證資料。為有效控制氟氧頭孢鈉中氧化產(chǎn)物FMOX～oxide，設(shè)計(jì)了FMOX～oxide定向合成的方法，并對(duì)得到的產(chǎn)物進(jìn)行確證。1儀器和材料Agilent1260液相色譜儀；BrukerUltratlexTOF／TOF質(zhì)譜儀BRUKER公司500兆核磁共振儀；氟氧頭孢(浙江新和成股份有限公司)t間氯過氧苯甲酸(梯希愛化成工業(yè)發(fā)展有限公司)；甲醇(色譜純，Honeywell)乙醇(分析純，國藥試劑)；乙酸乙酯(分析純，國藥試劑)正己烷(色
4、譜純，Mewk)；異丙醚(分析純，國藥試劑)；丙酮(分析純，國藥試劑)；二氯甲烷(分析純，國藥試劑)；磷酸二氫鉀(分析純，西隴化工)；磷酸氫二鈉(分析純，西隴化工)；四丁基溴化銨(分析純，國藥試劑)2實(shí)驗(yàn)方法2．1FMOX-oxide粗品制備依次取約10．009(0．02m01)氟氧頭孢酸和約4．89(0．028m01)間氯過氧苯甲酸用80mL乙醇溶解，反應(yīng)1．5h，將反應(yīng)液加入到8倍體積的水中，靜置分層，用700mL乙酸乙酯分二次(400mL，300mL)萃取水層，合并二次有機(jī)相，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽干溶劑，用
5、80mL乙酸乙酯溶解，滴加到400mL異丙醚中析晶，過濾得到FMOX～oxide粗品。2．2FMOX-oxide粗品純化取FMOX～oxide粗品49，用乙酸乙酯溶解，作為待層析溶液。取300-400目硅膠適量，用流動(dòng)相(乙酸乙酯：正己烷=1：1)分散勻漿濕法裝柱，硅膠柱高度約為25cm。用流動(dòng)相淋洗使填料充分沉降，敲擊層析柱，使填料緊密、均勻。取待層析溶液，濕法上樣，樣品高度控制在1-1．5cm。流動(dòng)相洗脫約4h有FMOX-oxide流出，收集含量90％以上的洗脫液。洗脫液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽干溶劑，固體用丙酮
6、：二氯甲烷=1：8析晶，減壓干燥得到FMOX-oxide精制品約為19，純度約為96％。2．3FMOX-oxide純度分析方法色譜柱：C18150mmx4mmx5pm；流動(dòng)相：(稱取6．949磷酸二氫鉀，3．229磷酸氫二鈉和1．609四丁基溴化銨，加水使成1000m])磷酸鹽緩沖液：甲醇(75：25){柱溫：30％；進(jìn)樣量：10肛l；波長：246nm。調(diào)整色譜系統(tǒng)，使氟氧頭孢峰的保留時(shí)間約為10min，F(xiàn)MOX～oxide相對(duì)氟氧頭孢保留時(shí)間約為0．4。取FMOX-oxide約50mg，精密稱定，置50
7、ml量瓶中，加水稀釋至刻度，溶解搖勻，作為供試品溶液，精密量取10肛l注入液相色譜儀，記錄色譜圖；以面積歸一法法計(jì)算樣品純度嘲。2．4FMOX—oxide質(zhì)譜鑒定測(cè)定條件：Positive模式，測(cè)試結(jié)果(圖3)MS檢測(cè)分子離子峰為513，表明分子量為512，同時(shí)檢出535(瞰+Na】+)，551(瞰+K】+)的離子峰，與FMOX～oxide分子C15H18F2N608S2吻合。I；lkU、．Jk』‘^-一軋^．?．．．，圖3FMOX～oxide質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果(下轉(zhuǎn)第28頁)26J北J彳醒2016年3月力。從
8、公式中可以明顯看出，修正的閃點(diǎn)隨著壓力的增大而減小，隨著壓力的減小而增大。在進(jìn)行手動(dòng)閉口閃點(diǎn)試驗(yàn)時(shí)，如果不按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行校正，將導(dǎo)致結(jié)果不正確。3。5樣品的儲(chǔ)存時(shí)間柴油儲(chǔ)存時(shí)間的增長會(huì)導(dǎo)致其安定性變差，進(jìn)而影響其閃點(diǎn)的大小。實(shí)驗(yàn)中將柴油樣品存放在通風(fēng)、避光、防火、防爆的柴油留樣間至不同的儲(chǔ)存時(shí)間，用HCRlot0手動(dòng)閉口閃點(diǎn)儀分別測(cè)定其閃點(diǎn)，試驗(yàn)結(jié)果如表5。試驗(yàn)表明，在正常的保存期內(nèi)，柴油的閃點(diǎn)沒有明顯變化，但時(shí)間太長，隨著
