細(xì)胞毒類抗腫瘤藥脂質(zhì)體制劑專題會(huì)會(huì)議紀(jì)要.doc

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1、發(fā)布日期欄目化藥藥物評價(jià)>>綜合評價(jià)標(biāo)題細(xì)胞毒類抗腫瘤藥脂質(zhì)體制劑專題會(huì)會(huì)議紀(jì)要作者administrator部門正文內(nèi)容???會(huì)議時(shí)間：2005年10月20日8：30－17：00???會(huì)議地點(diǎn)：科技會(huì)堂206會(huì)議室???主持人：略???參會(huì)人員：略???中心參會(huì)人員：略???會(huì)議內(nèi)容：???一、細(xì)胞毒類抗腫瘤藥開發(fā)為脂質(zhì)體制劑的考慮。???脂質(zhì)體制劑自60年代提出以來，真正上市的產(chǎn)品比較少，究其原因可能同投入風(fēng)險(xiǎn)大、工業(yè)化比較困難、目前對此類制劑的認(rèn)知有限以及國內(nèi)研發(fā)實(shí)力較弱有關(guān)。但是，任何新制劑的發(fā)

2、展必然經(jīng)歷這樣一個(gè)逐漸認(rèn)識(shí)和提高的過程。故對于國內(nèi)藥品研發(fā)者致力于此類新制劑的研究和開發(fā)，應(yīng)該持鼓勵(lì)支持的態(tài)度，但是要特別提醒研發(fā)者在研究的過程中關(guān)注以下幾個(gè)問題：???1、明確制劑開發(fā)目的。根據(jù)目前的研究結(jié)果報(bào)道，脂質(zhì)體制劑可能具有提高療效，降低毒副作用等優(yōu)勢，但一個(gè)藥物是否適合開發(fā)為脂質(zhì)體制劑，仍然是要結(jié)合藥物的特點(diǎn)以及臨床應(yīng)用的需要來綜合判斷，具體分析，慎重選擇。???2、雖然目前此類制劑基本按照注冊分類五或注冊分類六申報(bào)，但是由于該類制劑的特殊性及復(fù)雜性，研究工作不能簡單按照目前法規(guī)中對普通的五

3、、六類制劑的要求進(jìn)行。???對于在普通注射劑基礎(chǔ)上更改為脂質(zhì)體制劑的產(chǎn)品而言，脂質(zhì)體制劑同普通制劑相比體內(nèi)行為可能會(huì)有較大的改變，所以其研究思路應(yīng)參照創(chuàng)新藥的思路開展。研究工作要全面，研究中要重點(diǎn)關(guān)注此類制劑可能帶來的變化，同時(shí)要結(jié)合制劑開發(fā)的目的（比如降低毒性、改善療效、改變用法、解決溶解或穩(wěn)定性等問題）進(jìn)行有針對性地驗(yàn)證。???對于仿制已經(jīng)上市的脂質(zhì)體產(chǎn)品而言，考慮到脂質(zhì)體是一種非均相的復(fù)雜體系，影響此類制劑體內(nèi)行為的因素很多并且迄今對于該類制劑在體內(nèi)的釋放行為和吸收行為尚無統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，故很難僅從藥

4、學(xué)研究工作來判斷與被仿產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，尚需進(jìn)行必要的臨床前和臨床研究，以全面評價(jià)產(chǎn)品的安全有效性。???3、應(yīng)對研究結(jié)果進(jìn)行全面的利弊分析。前面已提及脂質(zhì)體制劑同普通制劑相比，體內(nèi)行為可能會(huì)有較大的改變，這種改變可能會(huì)帶來有利的一面，如降低化合物劑量限制性毒性，但同時(shí)也可能帶來不利的一面，如增加新的毒性反應(yīng)。故要綜合評估這種改變是否能帶來臨床受益，與原制劑相比是否有明顯的優(yōu)勢。???特別要提醒注意的是，脂質(zhì)體制劑相對于普通制劑而言投入風(fēng)險(xiǎn)大、研究周期長、工業(yè)化大生產(chǎn)可借鑒的經(jīng)驗(yàn)較少，故立題選擇一定要慎

5、重。???二、注射用脂質(zhì)體制劑在質(zhì)量控制（包括終產(chǎn)品以及關(guān)鍵輔料的質(zhì)量控制）、工藝放大的可行性方面的考慮。???1、關(guān)于脂質(zhì)體制備所用關(guān)鍵輔料磷脂的質(zhì)量控制：目前國內(nèi)已有相應(yīng)的注射用（輔料）標(biāo)準(zhǔn)和口服標(biāo)準(zhǔn)。其中注射用標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目包括酸值、皂化值、碘值、水分、含磷量和含氮量測定。結(jié)合磷脂不穩(wěn)定的特點(diǎn)，從安全性的角度考慮，參考進(jìn)口磷脂的標(biāo)準(zhǔn)，檢查項(xiàng)目下要增訂溶血磷脂、過氧化物、無菌、熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素的檢查。鑒于注射用磷脂中磷脂酰膽堿的比例不同，制劑的性能可能有所不同，為保證終產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，標(biāo)準(zhǔn)中建議增訂

6、磷脂酰膽堿(PC)的檢查，具體的限度可結(jié)合在研制劑的需要確定。提高完善后的磷脂標(biāo)準(zhǔn)建議做為脂質(zhì)體產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件。???2、終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在常規(guī)要求的基礎(chǔ)上，結(jié)合制劑特點(diǎn)，有以下考慮：（1）鑒于制劑生產(chǎn)過程中，溶血磷脂以及過氧化物都有可能增加，故需制定這兩項(xiàng)檢查。（2）粒徑是控制產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定一致的關(guān)鍵指標(biāo)。討論過程中，有部分專家提出希望對于粒徑可允許的浮動(dòng)范圍制定一個(gè)明確的限度要求，但是考慮到目前尚未明確不同粒徑與產(chǎn)品的分布或者療效的相關(guān)性，并且現(xiàn)實(shí)狀況是脂質(zhì)體制劑的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)都比較少，難從科

7、學(xué)性的角度提出一個(gè)具體的要求。最終提出以下原則：粒徑限度需根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果以及多批產(chǎn)品實(shí)際測定結(jié)果，設(shè)定平均粒徑以及粒徑分布限度。如設(shè)定的粒徑范圍較寬，應(yīng)驗(yàn)證上下限之間的產(chǎn)品是否具有相同的療效和安全性。（3）包封率的檢查，參考藥典要求，包封率不得低于80％。目前常用的包封率測定方法有柱分離法，透析法以及離心法，以上方法各有利弊，可結(jié)合制劑的特點(diǎn)進(jìn)行選擇，其中要重點(diǎn)關(guān)注的方法的回收率驗(yàn)證。（4）為加強(qiáng)對產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定和一致的控制，建議對脂質(zhì)體進(jìn)行體外釋放度的研究。目前，尚無成熟的方法，可結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)自行設(shè)

8、計(jì)。???關(guān)于不同單位申報(bào)的同一化合物的脂質(zhì)體制劑，是否統(tǒng)一粒徑要求的問題。經(jīng)討論，認(rèn)為由于不同單位所用的原材料可能不同，生產(chǎn)工藝可能不同，故所制得產(chǎn)品的粒徑及分布可能不同，在進(jìn)行充分地安全有效性驗(yàn)證后，可進(jìn)行個(gè)性化質(zhì)量控制。并且對于不同單位研制的同一化合物脂質(zhì)體制劑，如未進(jìn)行過臨床等效驗(yàn)證，產(chǎn)品的說明書中也需注明“不同單位研制的同一化合物的脂質(zhì)體制劑不能互相替代”。???3、關(guān)于工藝放大的可行性：目前報(bào)道的制備方法(如高壓乳勻過濾法、注入