伊立替康治療宮頸癌課件

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1、伊立替康治療宮頸癌的臨床研究進展藥理學(xué)研究臨床研究治療晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌新輔助化療同步放化療既往放療對療效的影響既往化療對療效的影響毒副作用及處理簡介伊立替康(irinotecan，CPT-11)是喜樹堿類衍生物，屬拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TopoI）抑制劑。最早由日本研制開發(fā)；1987年開始I期臨床實驗；1998年獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。1999年開始用于宮頸癌的治療?，F(xiàn)已有一系列臨床試驗顯示CPT-11是治療宮頸癌的有效藥物。藥理學(xué)研究作用機理：伊立替康(irinotecan，CPT-11

2、)是喜樹堿類衍生物，屬于第一個特異性拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TopoI）抑制劑。喜樹堿是1960年Wall等從洪桐科植物喜樹的莖皮中提取得到的，但由于其水溶性較差，引起了難以預(yù)測的嚴(yán)重毒性。許多研究者對喜樹堿的結(jié)構(gòu)進行改造和修飾，CPT-11(7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羧氧基喜樹堿）就是其中的一個藥物。藥理學(xué)研究作用機理：它在體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶的催化作用，脫去C10位基團，代謝成活性產(chǎn)物7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)，后者抗癌活性為前者的100～l000倍。兩者均可與TopoI-DNA的復(fù)合物結(jié)合，使復(fù)合物穩(wěn)

3、定化，導(dǎo)致單鏈斷裂的DNA不能再度連接，從而阻礙DNA的復(fù)制和RNA的合成，最終造成腫瘤細(xì)胞死亡。藥理學(xué)研究藥物代謝：CPT-11在體內(nèi)代謝過程表現(xiàn)為二室或三室模型，且在33-180mg/m2劑量范圍內(nèi)藥物動力學(xué)曲線是非劑量依賴性的，表明具有線性藥代動力學(xué)特征。CPT-11的濃度在輸注結(jié)束時（0.5~1.5小時）達(dá)到峰值。部分研究表明在輸注結(jié)束后，還可檢測到CPT-11反彈濃度，提示藥物存在肝腸循環(huán)。終末半衰期為9.3~14.2小時。藥理學(xué)研究藥物代謝：CPT-11與其代謝產(chǎn)物在血漿中以內(nèi)酯和羧化物兩種形式存在，但是只有內(nèi)酯形式

4、發(fā)揮抗腫瘤作用。內(nèi)酯形式CPT-11的清除率為74.3L/h，穩(wěn)態(tài)分布容積為445L,表明其抗腫瘤有效成分在體內(nèi)廣泛分布。CPT-11血漿蛋白結(jié)合率為47%，與紅細(xì)胞結(jié)合率為33%，另外還與淋巴細(xì)胞，中性粒細(xì)胞相結(jié)合。CPT-11經(jīng)肝臟代謝后從糞便中排泄（63.7%）是藥物的主要代謝途徑。臨床研究治療晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌：前期研究結(jié)果表明：單藥CPT-11治療晚期及復(fù)發(fā)宮頸癌的劑量有所不同，但有效率均較低，僅為13~26%。所以，有學(xué)者將CPT-11與其他藥物聯(lián)合，以提高其治療宮頸癌的有效率。1、CPT-11+DDP方案：Sugiy

5、ama等用CPT-1160mg/m2，第1、8、15天；順鉑60mg/m2，第1天；4周為1個周期，作為一線方案治療宮頸癌。29例患者接受化療，其中19例初治患者，6例放療后復(fù)發(fā)，4例根治性手術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)。26例可評估療效，CR2例（7%），PR15例（52%），有效率59%，3例進展（10%）。中位生存時間27.7個月。1、CPT-11+DDP方案：Chitapanarux等用同樣方案治療19例轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)宮頸癌，總有效率為66.7%，中位生存時間16.9個月。但Muggia等采用CPT-1165mg/m2，順鉑25mg/m2

6、，每周1次，連用3周，28天為1周期方案，27例可評估患者，僅5例有效，有效率只有18.5%。2、CPT-11+奈達(dá)鉑方案：Tsuda報道CPT-11聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌，采用CPT-1150mg/m2，奈達(dá)鉑80mg/m2，第1天，4周為1個周期。27例可評估的患者，結(jié)果CR2例（7%），PR14例（52%），總有效率59%，晚期和復(fù)發(fā)有效率分別57.1%和60%。2、CPT-11+奈達(dá)鉑方案：Ohwada等采用CPT-1150mg/m2，第1、8、15天，奈達(dá)鉑60mg/m2，第1天，4周為1個周期，治療初治晚期或

7、復(fù)發(fā)宮頸癌。41例可評估的患者：21例晚期，20例復(fù)發(fā)。結(jié)果初治晚期和復(fù)發(fā)有效率分別為81%和40%，總有效率60%。2、CPT-11+奈達(dá)鉑方案：Hiruma等將Ohwada的試驗方案中奈達(dá)鉑劑量增至80mg/m2。9例可評價，總有效率為55.5%，其中復(fù)發(fā)患者有效率75%，晚期患者有效率40%。其原因可能系患者例數(shù)偏少所致。3、CPT-11+卡鉑方案：魯愛枝對22例Ib期～Ⅲb期宮頸癌患者采用伊立替康聯(lián)合卡鉑方案治療。結(jié)果：采取該方案化療化療1～2個療程后，CR3例，占13．6％；PR15例，占68，2％；穩(wěn)定4例，占18．

8、2％；無疾病進展病例，總有效率為81．8％?；熐阿騜、Ⅲb期患者共17例不能手術(shù)，化療后12例患者的腫瘤至盆壁無瘤間隙>3cm而行根治術(shù)，可手術(shù)率71％4、CPT-11+MMC方案：Umesaki等將CPT-11與絲裂霉素聯(lián)合，采用CPT-11100mg/m2