自然殺傷細(xì)胞在肝臟疾病中的作用.pdf

《自然殺傷細(xì)胞在肝臟疾病中的作用.pdf》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫(kù)。

1、·128·ChineseHepatology，F(xiàn)eb．2014，Vo1．19，No．2·熱點(diǎn)論壇·自然殺傷細(xì)胞在肝臟疾病中的作用何選秋李詠茵張小勇陳金軍自然殺傷(NK)細(xì)胞是1975年發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)胞內(nèi)含有大顆數(shù)約各占一半。NK細(xì)胞兩個(gè)亞群的增殖能力、細(xì)胞毒性、細(xì)粒的淋巴細(xì)胞，廣泛分布于機(jī)體的淋巴樣和非淋巴樣的組織胞因子分泌、NK細(xì)胞受體和粘附分子的表達(dá)等方面都顯著不內(nèi)，具有免疫防御與免疫監(jiān)視的功能。NK細(xì)胞具有獨(dú)特的表同(圖1)。目前，NK細(xì)胞在肝內(nèi)富集和發(fā)揮功能的機(jī)制仍不型，在各種器官中的頻數(shù)從高到低依次為肺、肝、外周血

2、、脾、骨清楚，可能與肝內(nèi)高表達(dá)募集NK細(xì)胞的趨化因子或其他肝臟髓、淋巴結(jié)、胸腺，功能受組織微環(huán)境影響明顯，主要通過(guò)腫瘤細(xì)胞之間的相互作用有關(guān)_2]。壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和NK細(xì)胞表面表達(dá)多種抑制性和活化性受體，與靶細(xì)胞表分泌細(xì)胞因子清除病原體和抑制腫瘤發(fā)生。當(dāng)前，NK細(xì)胞在面特異性配體結(jié)合后，活化產(chǎn)生各種細(xì)胞因子(如IFNT)發(fā)揮肝臟疾病中的作用研究獲得了較大的進(jìn)展。如肝臟NK細(xì)胞細(xì)胞殺傷效應(yīng)。如抑制性受體(如CD94、NKG2類(lèi)分子和與外周NK細(xì)胞相比，可分泌更多的細(xì)胞殺傷因子，發(fā)揮

3、更強(qiáng)Ly49A)與配體(如MHC一1)相互作用可抑制NK細(xì)胞功能，活的抗腫瘤作用_1；慢性HCV感染及利用IFN-c~治療時(shí)，肝臟化性受體(如NKG2D、NKp46、NKp30和NKp44)與配體相互NK細(xì)胞可被活化，從而控制肝炎和肝纖維化；同時(shí)，慢性作用促進(jìn)NK細(xì)胞活化。NK細(xì)胞表面的受體水平和肝內(nèi)其HCV感染或長(zhǎng)期酒精攝入也可削弱肝臟NK細(xì)胞的殺傷作用他細(xì)胞上配體的表達(dá)的改變，與肝病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。而致病。本文總結(jié)了NK細(xì)胞作為潛在的肝臟疾病治療靶標(biāo)，二、肝臟NK細(xì)胞與肝病致病機(jī)制在肝內(nèi)抗病毒、抗纖維化、抗腫瘤

4、作用研究中的最新進(jìn)展。NK細(xì)胞在天然免疫中起了關(guān)鍵的作用，可通過(guò)直接接觸一、肝臟NK細(xì)胞或分泌細(xì)胞因子殺傷病原體、腫瘤細(xì)胞、應(yīng)激肝細(xì)胞及肝星狀NK細(xì)胞多數(shù)起源于骨髓，遷移至肝臟后繼續(xù)分化為不同細(xì)胞(Hepaticstellatecells，HSCs)。同時(shí)，NK細(xì)胞可作為調(diào)于外周血的NK細(xì)胞(見(jiàn)表1)。人和小鼠肝內(nèi)，NK細(xì)胞占總節(jié)細(xì)胞，通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子(IFN一-／、TNF—、IL一10等)、趨淋巴細(xì)胞的比例分別為25～40和10％～2O，其免疫表化因子和生長(zhǎng)因子影響樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendriticcells，DCs)

5、、庫(kù)型、細(xì)胞形態(tài)和功能特征與外周NK細(xì)胞表現(xiàn)不一致。NK細(xì)普弗／巨噬細(xì)胞(Kupffercells，KCs)、B細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的功胞免疫表型為CD56CD3，分為CD56和CD56兩個(gè)亞能。NK細(xì)胞和肝內(nèi)其他細(xì)胞及免疫細(xì)胞之間的相互作用示意群。外周血和脾臟以CD56為主(約9O)，肝內(nèi)兩個(gè)亞群頻圖見(jiàn)圖2。表1人類(lèi)肝臟NK細(xì)胞與外周NK細(xì)胞的差別注：CCR7，CC趨化因子受體7；CXCR3，C—x—C趨化因子受體3；GM—CSF，粒系一巨噬系集落刺激因子；CXCR1，CX—C趨化因子受體1CX3CR1，CX3C趨化因子受體

6、1作者單位：510515廣州南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科與肝病中心肝臟2014年2月第19卷第2期的細(xì)胞毒性作用與自身肝硬化的程度成負(fù)相關(guān)；第五，抑制性液腫瘤II期臨床試驗(yàn)。此外，細(xì)胞因子活化NK細(xì)胞，增強(qiáng)受體KIR的小干擾RNA轉(zhuǎn)染HCV患者的淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)抑NK細(xì)胞的ADCC效應(yīng)和封閉NK細(xì)胞抑制性受體都可能成制HSCs活性的作用；最后，肝內(nèi)NKp46“曲NK的累積與HCV為HCC的潛在靶向治療方案?；罨腘K細(xì)胞可從供肝提患者肝纖維化程度成負(fù)相關(guān)。反之，慢性酒精攝入和終末期肝取，再灌注到HCC肝移植受者，該治療方法

7、的可行性和安全性纖維化升高的TGF-13可抑制NK抗纖維化的功能，促進(jìn)肝纖目前正處于I期臨床試驗(yàn)研究(www．clinicahrials．gov維化進(jìn)展。NCT01147380)。(五)自身免疫性肝病NK細(xì)胞功能的紊亂與多種人類(lèi)五、總結(jié)自身免疫性肝病相關(guān)，在發(fā)病機(jī)制中起雙重作用?；罨腘K綜合過(guò)去2O年的大量研究，NK細(xì)胞起到了“雙刃劍”的細(xì)胞通過(guò)TRAIl依賴機(jī)制殺傷膽管上皮細(xì)胞，分泌增強(qiáng)抗原作用，既有利于控制病毒性肝炎、肝纖維化、肝癌發(fā)生，也能造提呈細(xì)胞功能的細(xì)胞因子，促進(jìn)獲得性免疫，加速原發(fā)性膽汁成肝細(xì)胞損傷，加重

8、炎癥。對(duì)NK細(xì)胞多種功能的深入研究有性肝硬化(PBC)進(jìn)展。另一方面，NK分泌I卜10，抑制獲得性助于將來(lái)肝臟疾病的臨床實(shí)踐和靶向治療。免疫反應(yīng)，殺傷自體反應(yīng)的DCs和T細(xì)胞，延緩PBC進(jìn)展l6]。參考文獻(xiàn)(六)肝癌正常肝內(nèi)富集的NK細(xì)胞處于持續(xù)激活狀態(tài)，表達(dá)穿孑L素、顆粒酶、TRAIL和IFN一7，對(duì)肝腫瘤細(xì)胞的免