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1、·70·2015年4月第24卷第4期HENANMEDICALSEA壘P!：：絲：：·綜述·細(xì)胞自噬在肝臟疾病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展陳曉龍張明亮余祖江闞全程(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科河南鄭州450052)【關(guān)鍵詞】細(xì)胞自噬；肝臟疾病；作用機(jī)制【中圖分類(lèi)號(hào)】R575doi：10．3969／j．issn．1004—437X．2015．04．035自噬又名自我消化，是細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育以及維持機(jī)體內(nèi)環(huán)1．3調(diào)控細(xì)胞自噬受到多種自噬基因(Beclinl、At和At境穩(wěn)定的關(guān)鍵途徑?。在細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)需消化等)的嚴(yán)密調(diào)節(jié)使其在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和應(yīng)對(duì)突如其來(lái)的刺激的蛋白質(zhì)、細(xì)
2、胞器等會(huì)被多層膜結(jié)構(gòu)包被的形成自噬體，溶酶時(shí)變化自如?，F(xiàn)今研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在內(nèi)、外界環(huán)境變化時(shí)主要體參與并降解其所包被的內(nèi)容物，從而細(xì)胞完成自身的新陳代依賴哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mammaliantargetofrapamycin，謝和生長(zhǎng)發(fā)育。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬與多種肝臟疾病發(fā)mTOR)信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞自噬的發(fā)生及強(qiáng)弱程度。而AMP依生、發(fā)展密切相關(guān)，為此本文對(duì)細(xì)胞自噬及其在肝臟疾病中的賴的蛋白激酶(adenosine5’一monophosphate—activatedprotein作用機(jī)制進(jìn)行綜述。kinase，AMPK)是細(xì)胞中感受能量狀態(tài)調(diào)節(jié)代謝的另一個(gè)蛋
3、白激酶，在自噬發(fā)生的調(diào)控中也發(fā)揮著重要的作用。1細(xì)胞自噬1．4作用在基礎(chǔ)條件下，細(xì)胞自噬以細(xì)胞較低水平的形式1．1定義細(xì)胞自噬是真核生物中一種依賴溶酶體的、用于在細(xì)胞分化、生長(zhǎng)發(fā)育、預(yù)防神經(jīng)變性、調(diào)節(jié)免疫等方面發(fā)揮著降解和回收利用細(xì)胞內(nèi)生物大分子和受損細(xì)胞器的細(xì)胞途徑。積極作用，同時(shí)在饑餓、缺氧、DNA損傷等條件下皆可誘導(dǎo)自噬根據(jù)細(xì)胞物質(zhì)進(jìn)入溶酶體不同過(guò)程，細(xì)胞自噬可分為3種：巨增多保護(hù)細(xì)胞J。但是，如果細(xì)胞自噬過(guò)度活躍會(huì)損傷正常的自噬、微自噬及分子伴侶介導(dǎo)的自噬r2。當(dāng)前，研究最廣泛、最細(xì)胞器，造成自噬性死亡。清楚的巨自噬被狹義地定義成細(xì)胞自噬，其底物由非溶酶體來(lái)源
4、的雙層膜結(jié)構(gòu)包裹形成自噬泡，然后與溶酶體融合完成降2細(xì)胞自噬與肝臟疾病解，是真核生物細(xì)胞代謝過(guò)程中的主要方式。微自噬則是由溶2．1急·陛肝損傷研究數(shù)據(jù)顯示，在酒精、脂多糖聯(lián)合D一氨酶體膜的包裹底物形成，并在溶酶體中完成降解。而分子伴侶基半乳糖(1ipopolysaccharide／D—galactosamine，LPS／D—Ga1)、介導(dǎo)的自噬是一種可溶性蛋白質(zhì)底物被分子伴侶選擇性的識(shí)對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)、刀豆球蛋白(concanavain別、結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體中完成降解J。A，ConA)等誘導(dǎo)的動(dòng)物模型急性肝損傷(acuteliver
5、injury，1．2過(guò)程細(xì)胞自噬可通過(guò)完成吞噬泡、自噬體、自噬溶酶體ALI)中，細(xì)胞自噬發(fā)生均增多，但其作用并不完全相同，在酒3個(gè)步驟，生成氨基酸、脂肪酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并輸送到胞漿，供細(xì)精、LPS／D—GaIN、APAP誘導(dǎo)的ALI中起保護(hù)性作用，而在Con胞重新利用，而殘?jiān)虮慌懦黾?xì)胞外或滯留在胞漿中。A誘導(dǎo)的ALI則促進(jìn)肝細(xì)胞死亡，見(jiàn)表1。表1自噬在Au中的變化、作用及機(jī)制Au原因自噬變化自噬作用作用機(jī)制酒精增多保護(hù)肝細(xì)胞通過(guò)清除受損的線粒體和積累的脂肪酸實(shí)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)：LPS／D—Gal誘導(dǎo)的野生型小鼠和孕烷x受體基因缺陷型(PXR一)小鼠ALI中，細(xì)胞自噬水LPS
6、／D—Gal[增多保護(hù)肝細(xì)胞平均升高，但在PXR一小鼠肝臟中快速降低，而在野生小鼠維持較長(zhǎng)時(shí)間，并且PXR一小鼠比野生小鼠展現(xiàn)出更嚴(yán)重的肝損傷。增多保護(hù)肝細(xì)胞通過(guò)清除受損的線粒體實(shí)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)：在ConA引起野生型小鼠依賴T細(xì)胞性的急性肝損傷及免疫功能不全的SCID／NOD小鼠非依C0nA[12增多自翟亡賴T細(xì)胞性的Au中，ConA都會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的發(fā)生，但在野生型小鼠中細(xì)胞凋亡是引起急性肝損傷的原因，而在SCID／NOD小鼠中肝細(xì)胞和肝竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡是引起急性肝損傷的原因。細(xì)胞自噬在人體急性肝衰竭中的數(shù)據(jù)卻不肯定，僅有報(bào)道2．2肝臟缺血再灌注損傷在肝移
7、植、肝外傷、休克及選擇性因神經(jīng)性厭食導(dǎo)致的急性肝功能不全中自噬增強(qiáng)，細(xì)胞自噬可肝臟切除術(shù)過(guò)程中都會(huì)發(fā)生缺血再灌注對(duì)肝臟的損傷。在缺能具有保護(hù)和損害細(xì)胞的雙重作用。在患者體質(zhì)量下降前期，血再灌注損傷的整個(gè)過(guò)程中，均有細(xì)胞自噬的參與且機(jī)體會(huì)上代償?shù)母喂δ芴崾咀允煽梢缘钟鶢I(yíng)養(yǎng)缺乏對(duì)肝細(xì)胞的損害；當(dāng)調(diào)自噬水平，但在缺血階段和再灌注階段，自噬有可能發(fā)揮患者體質(zhì)量指數(shù)下降到13或更低時(shí)，丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(alanine不同的作用。在缺血階段，細(xì)胞自噬發(fā)揮保護(hù)細(xì)胞的作用。近transaminase，ALT)數(shù)值升高，肝細(xì)胞中包含大量的自噬泡，此年來(lái)，大量缺血缺氧動(dòng)物模
