基于篩選途徑的藥物發(fā)現(xiàn)

《基于篩選途徑的藥物發(fā)現(xiàn)》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。

1、基于篩選途徑的藥物發(fā)現(xiàn)本章主要內(nèi)容一、化合物的來源二、組合化學(xué)和化合物組合庫三、篩選模型和方法學(xué)第一節(jié)化合物的來源一、天然產(chǎn)物的提?。ㄒ唬┲参锶海ǘ﹦游锶海ㄈ┪⑸铮ㄋ模┖Ｑ蠡瘜W(xué)（五）人體生物化學(xué)二、化學(xué)合成的化合物三、研究機構(gòu)庫存化合物藥物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物——候選藥物——上市藥物先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)的兩條途徑：隨機篩選/偶然發(fā)現(xiàn)合理藥物設(shè)計(Rationaldrugdesign，RDD)MBDD+SBDD+PBDD=RDD天然藥物研究現(xiàn)狀天然藥物研究中的問題中藥作為天然藥物的優(yōu)勢動物藥神農(nóng)嘗百草,一日而遇七十毒微生物藥物隨機篩選/偶然發(fā)現(xiàn)——結(jié)構(gòu)多樣性的發(fā)現(xiàn)途徑藥

2、物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域中最激動人心的部分一直到20世紀70年代，最主要的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)方式；至今仍不可替代,仍然是藥物發(fā)現(xiàn)的主要方式之一?天然/合成化合物的隨機篩選/偶然發(fā)現(xiàn)（藥化主導(dǎo)）?藥理活性研究的意外發(fā)現(xiàn)（藥理主導(dǎo)）?組合化學(xué)與高通量篩選（自動化技術(shù)）天然產(chǎn)物/合成物偶然發(fā)現(xiàn)與隨機篩選（藥化主導(dǎo)）植物來源的藥物發(fā)現(xiàn)1803年德國藥師薩頓從阿片中分離到黃色結(jié)晶嗎啡五千年老藥：3400B.C.兩河流域蘇美爾人種植罌粟“theSourceofJoy”嗎啡在臨床中不可替代WHO(2000)中度和嚴重癌癥疼痛，至今尚未有能夠替代阿片類藥物的療法；建議各國制定保證醫(yī)療和

3、科研用麻醉品充足供應(yīng)的計劃。《柳葉刀》雜志(2007)社論醫(yī)源成癮性<0.01%；日劑量超過1.8g產(chǎn)生的呼吸抑制作用也不影響患者存活率；應(yīng)該鼓勵內(nèi)科醫(yī)生有效使用阿片緩解患者臨終前的病痛。世界范圍嗎啡醫(yī)用消耗量28.7噸/年（中國法律：販賣阿片100g/DeathPenalty）知葉紅豆杉Taxusbreuifilia樹皮提取物紫杉醇紫杉醇生源途徑困難的化解含量為樹皮干重0.005%-0.07%，1公斤紫杉醇需要15-30噸樹皮，剝1500-2000棵大樹(50-250年成材)紫杉醇產(chǎn)量500公斤/年；市場需求（4.8噸/年）；原料藥價格（18萬美元/公斤

4、比黃金貴的藥物）動物、微生物來源的藥物發(fā)現(xiàn)海洋中藥物的發(fā)現(xiàn)《中華人民共和國藥典》收載了海藻、瓦楞子、石決明、牡蠣、昆布、海馬、海龍、海螵蛸...合成物的偶然發(fā)現(xiàn)一個合成中間體的意外為什么基團替換會引起活性巨大的變化？胍基：活性提高1000倍3-戊氧基：活性提高1000倍扎那米韋奧司他韋配基與神經(jīng)氨酸酶作用方式的意外改變！紫杉醇半合成中間體的意外驚喜一個生物堿下腳料的命運蒂巴因的“新生”藥理活性研究的意外發(fā)現(xiàn)（藥理主導(dǎo)）“種豆得瓜”的藥理研究(一)“種豆得瓜”的藥理研究(二)ED治療藥物“三劍客”“種豆得瓜”的藥理研究(三)長春堿類抗腫瘤藥物“失敗”的合理

5、藥物設(shè)計撲熱息痛的冤案——invivo藥物發(fā)現(xiàn)人體代謝深加工后的新產(chǎn)品篩選途徑藥物發(fā)現(xiàn)的新方法、新趨勢二、組合化學(xué)固相合成法(SolidPhaseSynthesis)固相反應(yīng)的優(yōu)勢：?產(chǎn)物純化很容易，一般只需過濾即可?產(chǎn)物收率、純度較高?容易實現(xiàn)自動化操作平行合成法(ParallelSynthesis)混分法(MixandSplitSynthesis)經(jīng)典組合化學(xué)的不足之處血壓平長春瑞濱紫杉酚紅霉素奎尼定多樣性合成庫（DiverseOrientedSynthesis,DOS）三、篩選模型和方法學(xué)高通量篩選（活性篩選）高內(nèi)涵篩選研究藥物對細胞行為的影響細

6、胞周期、細胞粘附和擴散、細胞運動、細胞毒性、凋亡、神經(jīng)生長、分子轉(zhuǎn)位、G蛋白偶聯(lián)受體信號傳導(dǎo)快速進行數(shù)百萬個生化、遺傳和藥理試驗（自動化技術(shù)、數(shù)據(jù)處理及控制軟件）HCS概念和應(yīng)用范圍1、概念高內(nèi)涵篩選是由硬件和軟件組合，在細胞水平上集合自動化熒光圖像掃描、數(shù)據(jù)分析處理、配套檢測試劑盒及生物信息學(xué)為一體的篩選平臺，成為藥物篩選和作用機制研究領(lǐng)域中最先進的理論和技術(shù)之一。2、應(yīng)用范圍（1）細胞周期---可在活細胞條件下觀察和定位藥物對細胞周期的影響后細胞所處周期位置。（2）細胞黏附和擴散---細胞伸展過程受細胞表面的黏附分子和細胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)?？赏ㄟ^測定特異底物

7、的吸附和伸展來判斷細胞的應(yīng)答能力。（3）細胞運動----可直接測定遷移細胞產(chǎn)生的運動軌跡可分析細胞的運動能力。（4）細胞毒性---可同時獲得細胞毒性的4個特性變化的有關(guān)信息，即細胞核形態(tài)和大小、細胞膜通透性、溶酶體內(nèi)容物及細胞密度。（5）凋亡----同時測定與凋亡相關(guān)的3個基礎(chǔ)參數(shù)，即細胞核形態(tài)、線粒體質(zhì)量及膜電位和f-肌動蛋白含量改變的方法篩選抗癌藥物。（6）神經(jīng)生長---利用神經(jīng)細胞特異性熒光標記抗體識別神經(jīng)細胞，觀察神經(jīng)細胞密度、神經(jīng)樹突、軸突和突觸密度及長度等指標。（7）分子轉(zhuǎn)為----可通過測定信號分子的轉(zhuǎn)移來判斷傳導(dǎo)通路上的信號激活。如細胞質(zhì)向

8、細胞膜轉(zhuǎn)為以及多分子轉(zhuǎn)位等質(zhì)-膜轉(zhuǎn)位。（8）G蛋白偶聯(lián)受體信號（G