百草枯中毒肺損傷機制的研究新進展

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1、百草枯中毒肺損傷機制的研究新進展武燕萍綜述孫明莉?qū)徯摘要]：目的探討百草枯中毒的現(xiàn)狀方法通過社會調(diào)查、文獻檢索、閱讀文獻基礎(chǔ)上進行統(tǒng)計、分析、匯總。結(jié)果與結(jié)論由于百草枯應(yīng)用較廣泛，近年來在我國中毒發(fā)生率較高，現(xiàn)將近年來的相關(guān)文獻報道就PQ中毒肺損傷機制作一綜述，目前百草枯中毒機制尚不完全明了，尚無特效的解毒劑，需進一步探索。[關(guān)鍵詞]百草枯；中毒；肺損傷；機制百草枯(paraquat，PQ)，商品名為克無蹤，是我國目前使用最廣的一類除草劑[1】。PQ口服毒性較強，經(jīng)口參考致死量約1-3g，口服病死率高達60.0%—87.8％【2】?？诜罂蓪е路?、腎、肝、心、腦、腎上腺等臟器

2、損傷。肺分布最多，肺內(nèi)濃度比血漿濃度高10-90倍，存留時間也較久，故肺損傷最為常見【3】。孫明莉等[4]實驗研究顯示早起肺泡上皮細胞受損，肺泡內(nèi)出血、水腫、炎性細胞浸潤，釋放各種炎性因子及炎性介質(zhì)加重肺組織損傷，晚期出現(xiàn)肺泡內(nèi)和肺間質(zhì)纖維化，稱為“百草枯肺”，是PQ中毒患者的主要死因。由于百草枯應(yīng)用較廣泛，尚無特效的解毒劑。因此研究百草枯引起的肺損傷對降低PQ中毒的病死率有重要意義,我們就其發(fā)生機制做一綜述。1PQ中毒的肺損傷機制1.1氧化損傷由于PQ與內(nèi)源性聚胺（包括腐胺、精胺、亞精胺）具有結(jié)構(gòu)上的相似性，百草枯是腐胺的競爭性抑制劑【5】。PQ可與胺類物質(zhì)競爭通過肺泡Ⅱ型細

3、胞的能量依賴性多胺攝取途徑而選擇性地在肺內(nèi)聚集[6]。PQ聚集在肺組織后，研究發(fā)現(xiàn)〔7〕,PQ為電子受體,PQ進入體內(nèi)經(jīng)過NADPH還原形成自由基,然后與分子氧反應(yīng)生成聯(lián)吡啶陽離子和超氧陰離子,后者歧化形成H2O2,再在Fe2+作用下形成高活性自由基如OH-,從而誘導脂質(zhì)過氧化反應(yīng),引起組織細胞尤其是肺組織的氧化性損傷〔8〕,引起肺部病理學改變〔9〕,導致肺出血和肺間質(zhì)纖維化。通過產(chǎn)生大量自由基，并使體內(nèi)NADH及其它還原當量耗盡，影響機體的抗氧化作用，直接損害肺泡上皮、內(nèi)皮細胞的細胞成分，包括對線粒體和DNA的直接損傷，導致細胞死亡。但有學者認為,百草枯中毒后肺內(nèi)細胞

4、的死亡主要是DNA損害和基因表達異常而非由于自由基及脂質(zhì)過氧化損傷[[10]。1.2　脂質(zhì)過氧化損傷(LPO)百草枯肺損傷的機制不僅有氧自由基的作用,還存在線粒體內(nèi)LPO[11]。目前認為百草枯是一電子受體,吸收后在肺組織內(nèi)蓄積,經(jīng)復(fù)雜的生化過程產(chǎn)生多量的高活性氧自由基或使抗氧化酶類活性降低,從而引發(fā)多不飽和脂肪酸的鏈式氧化反應(yīng)。研究顯示,百草枯中毒動物體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物明顯升高,給動物喂養(yǎng)維生素E或缺硒飲食逐漸減少細胞內(nèi)抗氧化劑的保護,該受試動物較對照組易于中毒,組織或細胞內(nèi)谷胱甘肽含量較低時更易中毒[12]。由此可見脂質(zhì)過氧化為百草枯中毒肺損傷的可能機制。1.3鈣穩(wěn)態(tài)失衡曹鈺

5、等[13]研究發(fā)現(xiàn)PQ中毒后肺組織細胞的胞漿內(nèi)鈣離子濃度明顯升高,在給予金屬離子螯合劑乙二胺四乙酸后,肺泡壁充血、出血均有減輕，從而證實PQ中毒肺損傷可能與聯(lián)吡啶陽離子產(chǎn)生胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。胞內(nèi)鈣超載可通過以下途徑加重細胞損害:①抑制ATP的合成，加速ATP的分解；②激活磷酸化反應(yīng)，使細胞內(nèi)的多種蛋白質(zhì)改變功能：激活蛋白酶，破壞細胞膜及細胞骨架；使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變成黃嘌呤氧化酶，最終形成次黃嘌呤和黃嘌呤，后者通過促進氧自由基生成破壞細胞膜，使細胞膜的通透性升高，使更多的Ca2+大量內(nèi)流；③細胞漿中過多的鈣形成磷酸鹽沉積于線粒體，使線粒體結(jié)構(gòu)及功能更加破壞。1.4炎性介質(zhì)及細胞因子

6、網(wǎng)絡(luò)激活近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)也參與了PQ中毒致肺損傷，PQ中毒后，大量前炎癥因子包括TNF-a、IL-1、TGF-β、NF-kB等啟動炎癥反應(yīng)。Rocco等[14]發(fā)現(xiàn)將PQ注人大鼠腹腔24h后出現(xiàn)肺出血、分葉核白細胞和單核細胞炎性滲出和透明膜形成。粒細胞和巨噬細胞可合成和釋放大量的細胞因子、前炎性遞質(zhì)、趨化因子等多種生物學效應(yīng)因子，在組織炎癥及其肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中有重要意義。Gregory等[15]在給大鼠腹腔內(nèi)注射PQ后，肺組織和支氣管肺泡灌洗液中TNF-a、IFN-Y、單核細胞炎性-2(MIP-2)均明顯升高，并且MIP-2升高水平與中性粒細胞的浸潤程度相符；隋

7、宏等[16]在給予大鼠不同劑量的PQ染毒后，觀察血中TGF-B1、PDGF、IGF-1的變化，發(fā)現(xiàn)大鼠染毒后上述各細胞因子明顯增高，而且具有劑量依賴性。另外，在PQ和高壓氧誘導的大鼠肺纖維化病理研究中發(fā)現(xiàn)肺泡上皮細胞表面ICAM-1的表達明顯增加[15]。組織器官(尤其肺內(nèi))升高的炎性細胞(如中性粒細胞、單核巨噬細胞)和釋放的細胞因子等生物活性遞質(zhì)表明PQ中毒能引起明顯的炎性反應(yīng)，引起組織器官的功能障礙。此外，核因子-KB(nuclearfactorkappaB，NF-kB)在近年來也倍受關(guān)