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1、最新4--干細胞增殖分化調(diào)控-藥學(xué)醫(yī)學(xué)精品資料細胞生長細胞代謝細胞增殖細胞分化細胞通訊細胞衰老細胞死亡……細胞類型形成組織器官形成個體發(fā)育基因表達調(diào)控干細胞的重大生命活動：環(huán)境因素增殖周期中的干細胞G1期G2期S期M期死亡(細胞凋亡)分化、衰老G0期癌變干細胞的命運細胞增殖自我更新(一)內(nèi)源性調(diào)控干細胞自身有許多調(diào)控因子可對外界信號發(fā)生反應(yīng)從而調(diào)節(jié)其增殖和分化細胞內(nèi)蛋白：如細胞周期中的蛋白、激酶等調(diào)控細胞的增殖、分化。2.轉(zhuǎn)錄因子在胚胎干細胞中轉(zhuǎn)錄因子Sox2、Oct4和Nanog,也許還有其它尚未發(fā)現(xiàn)的蛋白因子,組成一個“委員會”,直接指揮著胚胎的早
2、期生長發(fā)育OCT4、SOX2和NANOG這三個轉(zhuǎn)錄因子對ES細胞基因轉(zhuǎn)錄具有關(guān)鍵性的調(diào)控作用，維持胚胎干細胞的多能性。外源性調(diào)控干細胞的分化可受到其周圍組織及細胞外基質(zhì)等外源性因素的影響,特別是干細胞壁龕，即存在于器官或組織中的可以維持干細胞的自我更新及避免分化的微環(huán)境，包括壁龕細胞、細胞外基質(zhì)和來源于壁龕細胞的可溶性因子.干細胞特征的維持與干細胞所處的壁龕微環(huán)境有密切關(guān)系。干細胞壁龕可通過與干細胞之間的直接和(或)間接作用，發(fā)揮多重生物學(xué)功效.1 錨定干細胞并調(diào)控其處于G0期干細胞寄居在組織或器官特定的壁龕中，這與干細胞和壁龕成分之間表達的黏附分子有
3、關(guān)。鈣粘蛋白(cadherin):骨髓造血微環(huán)境中，HSCs能定居于以成骨細胞為主的壁龕中就與N-cadherin有關(guān)整合素(integrin)介導(dǎo)的細胞黏附是普遍存在的壁龕錨定干細胞的機制:干細胞表面的整合素可以介導(dǎo)干細胞與ECM之間的黏附，從而使干細胞定居于壁龕中.參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。干細胞的“歸巢”:HSCs在細胞因子的趨化作用下最終進入宿主骨髓的HSCs壁龕中干細胞壁龕還為干細胞提供了一個控制增殖、抑制分化的微環(huán)境.2維持干細胞的自我更新和分化間的平衡干細胞功能是雙重的，既要維持干細胞的自我更新，同時也存在細胞的分化。3調(diào)控干細胞命運干細胞壁龕為干細
4、胞提供一個保護性微環(huán)境，不受外部誘導(dǎo)分化因素的影響而維持干細胞未分化狀態(tài)。壁龕成分——壁龕細胞、細胞外基質(zhì)和來源于壁龕細胞的可溶性因子可以通過與干細胞發(fā)生直接或間接的作用，從而調(diào)控干細胞。壁龕信號的變化可引起干細胞命運的改變。（1）通過分泌因子,控制干細胞增殖或分化（2）膜蛋白介導(dǎo)的干細胞調(diào)控作用有些信號是通過細胞-細胞的直接接觸起作用的。三、ES細胞保持增殖,不分化的信號通路①白血病抑制因子(LIF)/STAT3途徑;②骨形成蛋白(BMP)途徑;③Wnt途徑1.LIF/STAT3途徑LIF屬于IL-6家族的細胞因子,在體外,白血病抑制因子(LIF)可
5、通過激活STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來維持小鼠ES細胞的未分化狀態(tài)。LIF的受體包括LIF特定的受體亞單位LIFRβ和IL-6細胞因子家族共有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子gp130。LIF和LIFR-gp130信號復(fù)合物結(jié)合后至少激活了三條胞內(nèi)下游途徑:(1)Jak-STAT途徑;(2)Erk-MAPK途徑；(3)c-yes途徑。LIF/gp130通路在小鼠ES細胞多潛能性維持中的作用LIF誘導(dǎo)JAK/STAT3,Ras/Raf/MAPK/ERK1/2,ERK5/RSK/CREB和cYes等多條信號通路.LIF/JAK/STAT3通路通過抑制分化維持小鼠ES細胞的多潛能性.LI
6、F/gp130或磷酸化的JAKs激活的Ras/Raf/MAPK/ERK1/2通路促進小鼠ES細胞分化.ERK5/RSK/CREB和cYes信號通路都促進小鼠ES細胞的存活和多潛能性的維持,但詳細的機制還不清楚.“?”代表通路中的未知因子(1)通過與受體結(jié)合激活JAK-STAT信號通路參與維持干細胞的未分化狀態(tài)和自我更新.LIF+受體結(jié)合——二聚化，通過JAK激酶介導(dǎo)STST-3發(fā)生酪氨酸磷酸化。JAK-STAT信號途徑1、?配體與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化；2、?二聚化受體激活JAK；3、?JAK將STAT磷酸化；4、?STAT形成二聚體，暴露出入核信號；
7、5、?STAT進入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達。(2)Erk-MAPK途徑在接頭分子SHP2和Gab1參與下激活Ras-Erk絲裂原活化蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)。RAS信號途徑配體→RPTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進入細胞核→轉(zhuǎn)錄因子→基因表達。受體酪氨酸激酶（RPTK）結(jié)合信號分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化而活化，活化的RPTK激活RAS，由活化的RAS引起蛋白激酶的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)Ras蛋白與Raf(MAPKKK)的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合并使其激活，Raf是絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶（又稱MAPKKK）活
8、化的Raf結(jié)合并磷酸化另一種蛋白激酶MAPKK，使其活化，依次使MAPK激活?；罨腗APK進
