干細(xì)胞增殖分化調(diào)控課件

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1、干細(xì)胞發(fā)育過程中增殖分化調(diào)控細(xì)胞生長細(xì)胞代謝細(xì)胞增殖細(xì)胞分化細(xì)胞通訊細(xì)胞衰老細(xì)胞死亡……細(xì)胞類型形成組織器官形成個(gè)體發(fā)育基因表達(dá)調(diào)控干細(xì)胞的重大生命活動(dòng)：環(huán)境因素增殖周期中的干細(xì)胞G1期G2期S期M期死亡(細(xì)胞凋亡)分化、衰老G0期癌變干細(xì)胞的命運(yùn)細(xì)胞增殖自我更新干細(xì)胞的調(diào)控干細(xì)胞的調(diào)控是指在適當(dāng)?shù)臈l件下，對(duì)干細(xì)胞的增殖和分化進(jìn)行調(diào)控，使之向指定的方向發(fā)展。內(nèi)源性調(diào)控外源性調(diào)控內(nèi)源性和外源性等多種因子組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)共同作用,決定了干細(xì)胞的命運(yùn)。干細(xì)胞的發(fā)育之路未分化的干細(xì)胞要經(jīng)歷一個(gè)分化為機(jī)體各種組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞類型的歷程。研究的目的是竭力想弄明白干細(xì)胞在

2、內(nèi)外環(huán)境因素的調(diào)節(jié)下如何沿著這個(gè)通路前進(jìn),變成特殊的組織類型的。(一)內(nèi)源性調(diào)控干細(xì)胞自身有許多調(diào)控因子可對(duì)外界信號(hào)發(fā)生反應(yīng)從而調(diào)節(jié)其增殖和分化細(xì)胞內(nèi)蛋白：如細(xì)胞周期中的蛋白、激酶等調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化。2.轉(zhuǎn)錄因子在胚胎干細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子Sox2、Oct4和Nanog,也許還有其它尚未發(fā)現(xiàn)的蛋白因子,組成一個(gè)“委員會(huì)”,直接指揮著胚胎的早期生長發(fā)育OCT4、SOX2和NANOG這三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)ES細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄具有關(guān)鍵性的調(diào)控作用，維持胚胎干細(xì)胞的多能性。外源性調(diào)控干細(xì)胞的分化可受到其周圍組織及細(xì)胞外基質(zhì)等外源性因素的影響,特別是干細(xì)胞壁龕，即存在于器官或

3、組織中的可以維持干細(xì)胞的自我更新及避免分化的微環(huán)境，包括壁龕細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和來源于壁龕細(xì)胞的可溶性因子.干細(xì)胞特征的維持與干細(xì)胞所處的壁龕微環(huán)境有密切關(guān)系。干細(xì)胞壁龕可通過與干細(xì)胞之間的直接和(或)間接作用，發(fā)揮多重生物學(xué)功效.1錨定干細(xì)胞并調(diào)控其處于G0期干細(xì)胞寄居在組織或器官特定的壁龕中，這與干細(xì)胞和壁龕成分之間表達(dá)的黏附分子有關(guān)。鈣粘蛋白(cadherin):骨髓造血微環(huán)境中，HSCs能定居于以成骨細(xì)胞為主的壁龕中就與N-cadherin有關(guān)整合素(integrin)介導(dǎo)的細(xì)胞黏附是普遍存在的壁龕錨定干細(xì)胞的機(jī)制:干細(xì)胞表面的整合素可以介導(dǎo)干細(xì)胞

4、與ECM之間的黏附，從而使干細(xì)胞定居于壁龕中.參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。干細(xì)胞的“歸巢”:HSCs在細(xì)胞因子的趨化作用下最終進(jìn)入宿主骨髓的HSCs壁龕中干細(xì)胞壁龕還為干細(xì)胞提供了一個(gè)控制增殖、抑制分化的微環(huán)境.2維持干細(xì)胞的自我更新和分化間的平衡干細(xì)胞功能是雙重的，既要維持干細(xì)胞的自我更新，同時(shí)也存在細(xì)胞的分化。3調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)干細(xì)胞壁龕為干細(xì)胞提供一個(gè)保護(hù)性微環(huán)境，不受外部誘導(dǎo)分化因素的影響而維持干細(xì)胞未分化狀態(tài)。壁龕成分——壁龕細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和來源于壁龕細(xì)胞的可溶性因子可以通過與干細(xì)胞發(fā)生直接或間接的作用，從而調(diào)控干細(xì)胞。壁龕信號(hào)的變化可引起干細(xì)胞命運(yùn)的改變。

5、（1）通過分泌因子,控制干細(xì)胞增殖或分化（2）膜蛋白介導(dǎo)的干細(xì)胞調(diào)控作用有些信號(hào)是通過細(xì)胞-細(xì)胞的直接接觸起作用的。三、ES細(xì)胞保持增殖,不分化的信號(hào)通路①白血病抑制因子(LIF)/STAT3途徑;②骨形成蛋白(BMP)途徑;③Wnt途徑1.LIF/STAT3途徑LIF屬于IL-6家族的細(xì)胞因子,在體外,白血病抑制因子(LIF)可通過激活STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來維持小鼠ES細(xì)胞的未分化狀態(tài)。LIF的受體包括LIF特定的受體亞單位LIFRβ和IL-6細(xì)胞因子家族共有的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子gp130。LIF和LIFR-gp130信號(hào)復(fù)合物結(jié)合后至少激活了三條胞內(nèi)下游途徑:

6、(1)Jak-STAT途徑;(2)Erk-MAPK途徑；(3)c-yes途徑。LIF/gp130通路在小鼠ES細(xì)胞多潛能性維持中的作用LIF誘導(dǎo)JAK/STAT3,Ras/Raf/MAPK/ERK1/2,ERK5/RSK/CREB和cYes等多條信號(hào)通路.LIF/JAK/STAT3通路通過抑制分化維持小鼠ES細(xì)胞的多潛能性.LIF/gp130或磷酸化的JAKs激活的Ras/Raf/MAPK/ERK1/2通路促進(jìn)小鼠ES細(xì)胞分化.ERK5/RSK/CREB和cYes信號(hào)通路都促進(jìn)小鼠ES細(xì)胞的存活和多潛能性的維持,但詳細(xì)的機(jī)制還不清楚.“?”代表通路中的未

7、知因子(1)通過與受體結(jié)合激活JAK-STAT信號(hào)通路參與維持干細(xì)胞的未分化狀態(tài)和自我更新.LIF+受體結(jié)合——二聚化，通過JAK激酶介導(dǎo)STST-3發(fā)生酪氨酸磷酸化。JAK-STAT信號(hào)途徑1、?配體與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化；2、?二聚化受體激活JAK；3、JAK將STAT磷酸化；4、STAT形成二聚體，暴露出入核信號(hào)；5、STAT進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。(2)Erk-MAPK途徑在接頭分子SHP2和Gab1參與下激活Ras-Erk絲裂原活化蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)。RAS信號(hào)途徑配體→RPTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPK

8、K→MAPK→進(jìn)入細(xì)胞核→轉(zhuǎn)錄因子→基因表達(dá)。受體酪氨酸激酶（RPTK）結(jié)合信號(hào)