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1、3、間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymalstemcells,MSCs)MSCs來源于發(fā)育早期的中胚層和外胚層，組織分布廣泛，是具有自我復(fù)制能力和多向分化潛能的ASCs。主要來源：骨髓、脂肪組織、臍帶、胎盤、羊水等；骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞（bonemarrowMSC,BMSC）臍帶源性間充質(zhì)干細(xì)胞（humanumbilicalcordMSC，hUCMSC）脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)從人臍帶中分離出的hUCMSC,其細(xì)胞含量、增殖能力均優(yōu)于BMSC，經(jīng)多次傳代擴(kuò)增仍能保持旺盛功能。它不表達(dá)或低表達(dá)免疫排
2、斥相關(guān)標(biāo)記（MHCI類分子呈低表達(dá)，不表達(dá)MHCII類分子），免疫原性比BMSC低，且取材方便，無倫理學(xué)爭議，是目前較為理想的再生醫(yī)學(xué)干細(xì)胞治療的種子細(xì)胞之一。BonenodulesweretypicallyobservedinhUCMSCculturedunderosteogenicconditionsbyweek3,whereasbyweek5ofosteogenicculture,bonenodulesweredetectedinBMSCcultures.hUCMSCBMSC（vonKossa
3、-staining）Morelipid-positivecellswereseeninhUCMSCculturesthanBMSCculturesgrowninadipogenicconditions.（oilredOstaining）hUCMSCBMSC?國際干細(xì)胞治療學(xué)會提出人MSCs至少具有3個特征:①在正常的細(xì)胞培養(yǎng)條件下具有貼壁性；②不表達(dá)造血細(xì)胞表面標(biāo)志：如CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79a或CD19和HLA-DR；表達(dá)CD73、CD90、CD105、CD29和CD44
4、等；③在特定條件下，細(xì)胞可在體外分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞以及軟骨細(xì)胞。MSCs的生物學(xué)特點(diǎn)：?MSCs具有多向分化和再生潛能----?MSCs具有低免疫原性及免疫調(diào)節(jié)功能表達(dá)低水平的MHC-I類分子；不表達(dá)MHC-II類分子及共刺激分子，如CD40、CD80、CD86和CD40L等，能免于NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞溶解。調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化和增殖來調(diào)控免疫應(yīng)答，可預(yù)防和治療移植物抗宿主病和自身免疫性疾病。MSCs的生物學(xué)特性?MSCs可產(chǎn)生相應(yīng)的生長因子和細(xì)胞因子促進(jìn)組織損傷的修復(fù)如產(chǎn)生骨形成蛋白1促進(jìn)骨、肌腱
5、、軟骨的損傷修復(fù)；促血管再生因子可用于缺血性疾病的治療?MSCs定向遷移至病變部位（趨向性、歸巢現(xiàn)象）體內(nèi)植入的MSCs在損傷組織局部微環(huán)境的作用下，穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞，遷移定位于損傷部位并分化為相應(yīng)的組織細(xì)胞參與組織修復(fù)。MSCs分泌多種細(xì)胞因子，包括生長因子、趨化因子、黏附分子等，并通過這些因子調(diào)節(jié)細(xì)胞外環(huán)境、誘導(dǎo)細(xì)胞歸巢。遷移的發(fā)生有賴于不同細(xì)胞因子和受體的相互作用。如SDF-1（基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1）/CXCR4、MCP1/CCR2、HGF（肝細(xì)胞生長因子）/c-Met、VEGF/VEGFR、
6、PDGF/PDGFR、等。MSCs具有向惡性腫瘤趨化的特性腫瘤微環(huán)境中趨化因子、生長因子等均參與誘導(dǎo)MSCs的募集或歸巢。主要步驟：①M(fèi)SCs附著于血管內(nèi)皮腫瘤組織中TNF-α表達(dá)上調(diào)使MSCs的黏附分子VCAM-1呈高表達(dá)，促進(jìn)MSCs黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞。②腫瘤部位趨化因子高表達(dá)腫瘤組織中趨化因子SDF-1、CXCL7、CXCL6、CXCL5等呈高表達(dá)，吸引MSCs定向遷移至病灶處。通過不同的細(xì)胞因子和受體水平的變化，調(diào)節(jié)MSCs的遷移速率和方向，而追蹤腫瘤細(xì)胞在腫瘤原發(fā)及轉(zhuǎn)移部位的遷移、聚集。應(yīng)
7、用細(xì)胞工程技術(shù)將MSCs改造成為各種抗腫瘤成分的載體，使其能攜帶抗癌細(xì)胞因子、溶瘤病毒、抗腫瘤藥物納米微粒、抗癌藥物前體轉(zhuǎn)化因子等成分，在其注入實(shí)驗(yàn)體后遷移至腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶并釋放目的成分，抑制腫瘤的生長。MSCs在腫瘤靶向治療中的研究與應(yīng)用如通過過表達(dá)增加MSCs分泌IL-12、IL-2、TSP-1、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等抗瘤因子，能有效抑制腫瘤增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而增加實(shí)驗(yàn)動物的存活率。利用表達(dá)有胞嘧啶脫氨酶的MSCs遷移聚集于腫瘤部位后，通過此酶的轉(zhuǎn)化作用使注入體內(nèi)無毒的
8、前藥5-FC(5氟胞嘧啶）轉(zhuǎn)化形成5-FU，在腫瘤部位發(fā)揮抗癌作用。如極具侵襲性的腦多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，腫瘤易擴(kuò)散至周圍腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞，現(xiàn)有的藥物難以實(shí)現(xiàn)有效靶向。利用MSC的腫瘤靶向及尋找轉(zhuǎn)移灶的特性，可使用基因修飾的MSC作為手術(shù)后的佐劑，清除殘余腫瘤細(xì)胞及遷移的瘤細(xì)胞。利用MSCs的特性，通過細(xì)胞載藥的形式可以實(shí)現(xiàn)紫杉醇等經(jīng)典小分子抗腫瘤藥物的主動靶向效果以提高療效。MSCs靶向治療存在的風(fēng)險?異位的組織分化定植于腎臟的MSCs可能分化為脂肪細(xì)胞使腎小球出現(xiàn)脂肪化；
