苦參堿脂質(zhì)體的制備

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1、苦參堿脂質(zhì)體的制備方法【摘要】探討制備苦參堿脂質(zhì)體的不同工藝。主要介紹主動(dòng)載藥與被動(dòng)載藥這兩大類制備方法，根據(jù)其不同的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行比較?！娟P(guān)鍵詞】苦參堿脂質(zhì)體主動(dòng)載藥被動(dòng)載藥前言苦參堿脂質(zhì)體（liposome）是一種人工膜。在水中磷脂分子親水頭部插入水中，苦參堿脂質(zhì)體疏水尾部伸向空氣，攪動(dòng)后形成雙層脂分子的球形苦參堿脂質(zhì)體，直徑25~1000nm不等?？鄥A脂質(zhì)體可用于轉(zhuǎn)基因，或制備的藥物，利用苦參堿脂質(zhì)體可以和細(xì)胞膜融合的特點(diǎn)，將藥物送入細(xì)胞內(nèi)部?？鄥A脂質(zhì)體作為一種重要載體，具有保護(hù)藥物，提高藥效，減少制劑對(duì)機(jī)體的毒性和提高藥物的

2、靶向性等方面的優(yōu)越性。概述了薄膜分散法，高壓乳勻法，逆向蒸發(fā)法，乙醇注入法，微乳冷卻法，凍融法和冷凍干燥法等幾種苦參堿脂質(zhì)體的制備方法，以及苦參堿脂質(zhì)體的評(píng)價(jià)指標(biāo)。三十年來，人們就其制備方法進(jìn)行了大量的研究，苦參堿脂質(zhì)體是由磷脂分子在水相中通過疏水作用形成的，因此制備苦參堿脂質(zhì)體所強(qiáng)調(diào)的不是膜組裝，而是如何形成適當(dāng)大小，包封率和穩(wěn)定性的囊泡。制備的方法不同，苦參堿脂質(zhì)體的粒徑可以從幾十納米到幾微米，并且結(jié)構(gòu)也不盡相同。目前，制備苦參堿脂質(zhì)體的方法較多，常用的有薄膜法，反相蒸發(fā)法，溶劑注入法和復(fù)乳法等，這些方法一般稱為被動(dòng)載藥法，而P

3、H梯度法，硫酸銨梯度法一般被稱為主動(dòng)載藥法。1.被動(dòng)載藥法苦參堿脂質(zhì)體常用的制備方法主要有薄膜分散法，逆相蒸發(fā)法，注入法，等。在制備含藥苦參堿脂質(zhì)體時(shí)，首先將藥物溶于水相或有機(jī)相中，然后按適宜的方法制備含藥苦參堿脂質(zhì)體，該法適于脂溶性強(qiáng)的藥物，所得苦參堿脂質(zhì)體具有較高包封率。1.1薄膜分散法這是一種經(jīng)典的制備方法，它可以形成多室苦參堿脂質(zhì)體，經(jīng)過超聲處理后得到小單室苦參堿脂質(zhì)體。此方法的有點(diǎn)是操作簡(jiǎn)便，苦參堿脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)典型，但包封率較低。將磷脂，膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于氯仿（或其他有機(jī)溶劑中）然后將氯仿溶液在一玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)

4、，在瓶?jī)?nèi)壁上形成一薄膜；再將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，加入燒瓶中不斷攪拌，即得苦參堿脂質(zhì)體。例如，氟尿嘧啶苦參堿脂質(zhì)體，就是用磷脂(卵磷脂或腦磷脂)和膽固醇與磷酸二鯨蠟脂，按摩爾比7：2：1或4．8：2．8：1配成氯仿溶液，真空蒸發(fā)除去氯仿，使在器壁上形成的薄膜加入等滲的緩沖液(pH為6．0，0．01mol／L磷酸鹽)，其中含氟尿嘧啶77mmol／L，類脂質(zhì)在緩沖液中的濃度為50～70mmol／L，加玻璃珠數(shù)枚，攪拌2min，在25℃放置2h，使薄膜吸脹；再在25℃攪拌2h，得到苦參堿脂質(zhì)體，粒徑為0．5～5μm。1.2冷凍干燥

5、法將磷脂經(jīng)超聲處理，然后高度分散于緩沖鹽溶液中，并加入凍結(jié)保護(hù)劑(如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等)，冷凍干燥后，將干燥物分散到含藥物的緩沖鹽溶液或其他水性介質(zhì)中，即可形成苦參堿脂質(zhì)體。對(duì)遇熱不穩(wěn)定的藥物尤為適宜。目前，該法已成為較有前途的改善苦參堿脂質(zhì)體制劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性的方法之一。例如，維生素B?？鄥A脂質(zhì)體的制備，取卵磷脂2．89分散于100mmol／L磷酸鹽緩沖液(pH為7)與0．9％氯化鈉溶液(1：1)的混合液中，超聲處理后與甘露醇混合，于真空下冷凍干燥，隨即用含l2．5mg維生素Bt。的上述緩沖鹽溶液進(jìn)行分散，進(jìn)一步超聲處理，即可

6、得到均勻苦參堿脂質(zhì)體混懸液。1.3超聲波分散法將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液中，磷脂、膽固醇與脂溶性藥物共溶于有機(jī)溶劑，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。殘液以超聲波處理，然后分離出苦參堿脂質(zhì)體再混懸于磷酸鹽緩沖液中，制成苦參堿脂質(zhì)體的混懸型注射劑。經(jīng)超聲波處理大多為單室苦參堿脂質(zhì)體。例如，氨基酸苦參堿脂質(zhì)體的制備，取氨基酸50mg溶于pH為7．1的磷酸鹽緩沖液中，加入到由磷脂25mg、膽固醇4．2mg、磷酸二鯨蠟脂2．8mg，溶于5．5ml氯仿環(huán)己烷制成的溶液中，蒸發(fā)除去環(huán)己烷，殘液經(jīng)超聲分散，分離出苦參堿脂質(zhì)體，重新混懸于磷酸鹽緩沖液中。該苦

7、參堿脂質(zhì)體在4℃能貯存一個(gè)月，可供口服或注射給藥，具緩釋作用。1.4凍融法采用此法制備的多相苦參堿脂質(zhì)體，其物理穩(wěn)定性好，可加熱滅菌。此法首先制備包封有藥物的苦參堿脂質(zhì)體，然后冷凍。在快速冷凍過程中，由于冰晶的形成，使形成的苦參堿脂質(zhì)體膜破裂，冰晶的片層與破碎的膜同時(shí)存在，此狀態(tài)不穩(wěn)定，在緩慢融化過程中，暴露出的脂膜互相融合重新形成苦參堿脂質(zhì)體。1.5復(fù)乳法此法第1步將磷脂溶于有機(jī)溶劑，加入待包封藥物的溶液，乳化得到W/O初乳，第2步將初乳加入到10倍體積的水中混合，乳化得到W/O/W乳液，然后在一定溫度下去除有機(jī)溶劑即可得到苦參堿

8、脂質(zhì)體。用乳化法制得苦參堿脂質(zhì)體的包封率比較高，但是粒徑較大。1.6注入法將磷脂與膽固醇等類脂質(zhì)及脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中（一般多采用乙醚），然后將此藥液經(jīng)注射器緩緩注入加熱至50℃（并用磁力攪拌）的磷酸鹽緩沖液（或含有水溶性藥物）中