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半乳糖血癥診療指南概述半乳糖血癥（galactosemia，GAL）是一種由于半乳糖代謝通路中酶缺陷所引發(fā)的常染色體隱性遺傳代謝病。根據酶缺陷的類型將半乳糖血癥分為3型：半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶缺乏型（galactose-1-phosphateuridyltransferase[GALT]deficiency）、半乳糖激酶缺乏型（galactokinase[GALK]deficiency）和尿苷二磷酸-半乳糖-4-表異構酶缺乏型（uridinediphosphategalactose-4-epimerase[GALE]deficiency）。其中GALT缺乏引起的半乳糖血癥相對常見，也被稱為經典型半乳糖血癥。病因和流行病學經典型半乳糖血癥為常染色體隱性遺傳病，由于GALT基因致病變異所致。GALT基因定位于9p13。不同人種的GALT突變熱點有所不同，如高加索人群中Q188R和K285N常見，非洲黑種人人群中S315L常見。亞洲人群中該基因的突變熱點暫未明確。人體內半乳糖主要通過Leloir途徑進行代謝，半乳糖在GALK、GALT以及GALE先后作用下生成1-磷酸葡萄糖，繼而進入糖酵解途徑為機體提供能量。當Leloir途徑中的酶發(fā)生缺陷時，體內的半乳糖通過焦磷酸酶旁路、半乳糖醇及半乳糖酸等途徑進行代謝。然而，旁路代謝途徑不能完全代償Leloir途徑，使得半乳糖及其旁路代謝產物堆積，引起半乳糖血癥。經典型半乳糖血癥發(fā)生于半乳糖代謝的第2步，即GALT缺乏導致其前體半乳糖-1-磷酸堆積。根據美國全國新生兒篩查結果，經典型半乳糖血癥的發(fā)病率為1/48000。浙江省新生兒篩查數據顯示，半乳糖血癥總體患病率為１/189857，其中GALT缺乏導致的經典型半乳糖血癥的發(fā)病率為１/759428。臨床表現
1經典型半乳糖血癥患兒常在圍生期發(fā)病，在攝取母乳或含乳糖配方奶粉數天內，患兒會出現危及生命的并發(fā)癥：喂養(yǎng)問題、腹瀉、嘔吐、低血糖、肝功能損傷、出血、黃疸、白內障。如果未及時治療，可能會發(fā)生敗血癥、休克和死亡。存活至嬰兒期的患兒，如果繼續(xù)攝取乳糖，可能會出現嚴重的腦損傷。半乳糖代謝的中間代謝物半乳糖-1-磷酸及半乳糖醇，具有細胞毒性，因此一些半乳糖血癥患兒有智力落后、生長發(fā)育延遲、共濟失調、失明以及女性患者的卵巢功能障礙等遠期并發(fā)癥。輔助檢查1.一般實驗室檢查常規(guī)實驗室檢查項目一般缺乏特異性，生化檢測可見轉氨酶升高、膽紅素升高、低血糖、乳酸增高等，可能合并凝血功能障礙，血氣分析可見不同程度的代謝性酸中毒。2.代謝產物檢測尿液GC/MS有機酸分析可檢測到不同程度升高的半乳糖醇、半乳糖酸，血液中可檢測到半乳糖或1-磷酸半乳糖的量增多；血漿氨基酸分析可見多種氨基酸含量升高，主要包括瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、鳥氨酸等。目前很多國家已將半乳糖血癥的篩查納入新生兒篩查范圍，通常是采用熒光定量方法檢測新生兒足跟血濾紙片中的半乳糖含量。3.酶學檢測可采取患兒外周血紅細胞、白細胞、皮膚成纖維細胞或肝活檢組織等進行GALT酶活性檢測，患者的酶活性顯著降低。4.基因檢測可通過Sanger測序法直接檢測GALT基因是否存在致病突變，或通過二代測序的方法進行外周血全基因或全外顯子檢測。診斷經典型半乳糖血癥診斷主要依賴臨床表現和上述輔助檢查，若基因檢測發(fā)現致病突變或酶學檢測發(fā)現酶活性顯著下降可確診。鑒別診斷由于本病缺乏臨床特異性，故需注意與其他引起黃疸、肝腫大、肝功能異常的疾病相鑒別。1.希特林蛋白缺乏癥希特林（Citrin）蛋白缺乏所致的新生兒肝內膽汁淤積癥（NICCD）
2臨床表現亦以黃疸、肝大、肝功能異常為主要表現，但一般伴有高氨血癥、低血糖、低蛋白血癥、甲胎蛋白升高、血漿氨基酸檢測顯示瓜氨酸、酪氨酸等增高，較少合并白內障，癥狀多為自限性，可通過SLC25A13基因檢測鑒別。2.膽汁淤積癥臨床可表現為黃疸、皮膚瘙癢、肝腫大，伴大便顏色變淺，生化檢測以膽汁酸升高為主，轉氨酶和膽紅素輕度升高，肝膽超聲檢查和膽道造影可鑒別。3.尼曼匹克病C型是因NPC1（MIM257220）和NPC2（MIM601015）基因突變導致的膽固醇轉運障礙，臨床以肝脾腫大、神經系統受累為主要表現，發(fā)病年齡各異，少數可在新生兒期起病，表現為黃疸消退延遲、膽汁淤積等，骨髓檢查發(fā)現特征性的泡沫細胞，血7-酮膽固醇增高以及基因檢測有助鑒別。4.肝豆狀核變性典型表現為肝病、神經系統異常、角膜K-F環(huán)陽性。此病多在學齡前期以后起病，多在體檢時發(fā)現肝功能異常而就診，血中銅藍蛋白水平明顯降低，尿銅排出增多，少數可出現神經系統癥狀，以錐體外系癥狀為主，ATP7B基因檢測可明確診斷。5.其他以黃疸、肝功能損傷為主的代謝性疾病，如瓜氨酸血癥Ⅰ型、酪氨酸血癥Ⅰ型、丙酸血癥等，均可通過代謝產物檢測及相應基因檢測以鑒別。治療一旦考慮本病，應立即停止母乳及普通配方奶粉的攝入，改用不含乳糖的特殊治療奶粉。由于患兒體內半乳糖代謝酶的缺乏并不會隨年齡增長而逐漸改善，因此需終身進行飲食控制。對于出現低血糖、出血、敗血癥等并發(fā)癥的患者，可予以積極的對癥治療。為了預防繼發(fā)性疾病，建議補充鈣和維生素D。定期檢測患兒紅細胞中的半乳糖-1-磷酸、血鈣及維生素D的水平。對于存在運動、語言以及認知障礙的患兒建議進行神經心理評估。經典型半乳糖血癥患兒臨床表現重、病死率高，重點在于早診斷、早治療。開始控制飲食的時間越早，則患兒的預后越好。經新生兒篩查發(fā)現的患兒，早期無乳糖奶粉治療預后良好，但需終身治療隨訪。
3遺傳咨詢與產前診斷本病為常染色體隱性遺傳病。先證者父母通常為無癥狀的GALT致病變異攜帶者。先證者的同胞成為患者或成為正常個體的概率均為25％，成為致病等位基因攜帶者的概率為50％。當先證者基因診斷明確時，可以通過羊水細胞或絨毛膜細胞對胎兒進行產前診斷。對未經產前檢查出生的高危新生兒，應進行紅細胞GALT酶檢測和（或）基因檢測，以便早期篩查、診斷和治療。診療流程（圖30-1）圍生期或新生兒期出現黃疸、肝腫大合并生長遲緩、先天性白內障、轉氨酶升高、膽紅素增高，伴低血糖、代謝性酸中毒，高乳酸血癥尿有機酸分析及血漿氨基酸分析其他疾病GALT酶活性檢測、基因檢測確診經典型半乳糖血癥改用不含乳糖的配方奶粉喂養(yǎng)，限制半乳糖飲食，對癥支持治療圖30-1半乳糖血癥診療流程
4參考文獻[1]葉軍.半乳糖血癥.見:顧學范.新生兒疾病篩查.上海:上海科學技術文獻出版社,2003.p183-185.[2]NationalNewbornScreeningandGeneticsResourceCenter.Nationalnewbornscreeningstatusreport.Availableonline,2014,Accessed3-6-17.[3]BoschAM,IjlstL,OostheimW,etal.Identificationofnovelmutationsinclassicalgalactosemia.HumMutat,2005,25:502.[4]楊茹萊,童凡,洪芳,等.新生兒半乳糖血癥篩查及基因譜分析.中華兒科雜志,2017,55(2):104-108.[5]WellingL,BernsteinLE,BerryGT,etal.Internationalclinicalguidelineforthemanagementofclassicalgalactosemia:diagnosis,treatment,andfollow-up.JInheritMetabDis,2017,40(2):171-176.
