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《生長(zhǎng)抑素與肺癌課件》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。
劉欣生長(zhǎng)抑素和生長(zhǎng)抑素受體與肺癌
1SST與SSTR的結(jié)構(gòu)特征生長(zhǎng)抑素（SST）為促生長(zhǎng)激素抑制素，是一種環(huán)形肽，有兩種活性形式：14肽生長(zhǎng)抑素（SST-14）和28肽生長(zhǎng)抑素（SST-28）。兩者結(jié)構(gòu)相似，但SST-14降解速度快于SST-28。故SST-28是血漿中SST存在的主要形式。
2SST廣泛分布于與生長(zhǎng)激素調(diào)節(jié)有關(guān)或無(wú)關(guān)的組織中，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦及腸、胰等外分泌、內(nèi)分泌系統(tǒng)，也有少量分布于甲狀腺、腎、腎上腺及前列腺等處。
3生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）有5種不同的分子亞型，SSTR1-5。其中SSTR2有2種不同的異構(gòu)體（亞基），既SSTR2A和SSTR2B。根據(jù)氨基酸序列同源性的高低及與此相關(guān)配體的選擇性及功能應(yīng)答的相似性，將SSTR家族分為兩個(gè)大的亞族，一為SSTR1、4組成的亞族，二為SSTR2、3、5組成的亞族。
4生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物與SSTR結(jié)合后通過(guò)直接或間接途徑對(duì)多種腫瘤的生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用。直接抗增殖作用：1）cAMP途徑：SSTR通過(guò)與三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）結(jié)合蛋白耦合，抑制cAMP的活力，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平降低，從而抑制cAMP對(duì)腫瘤細(xì)胞的促增殖作用。SST及其類(lèi)似物的抗腫瘤機(jī)制
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63）磷酸蛋白磷酸酶途徑：SSTR2、SSTR4及SSTR5與SSTA結(jié)合后激活酪氨酸磷酸酶SHP-1，通過(guò)去磷酸化中止生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子絲裂原作用，使細(xì)胞阻滯于G/S期。
74）有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途徑：當(dāng)SSTR5與SSTA結(jié)合后可通過(guò)抑制鳥(niǎo)氨酸環(huán)化酶而使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平下降，從而抑制cGMP依賴的蛋白激酶G，引起細(xì)胞分裂停止，并誘導(dǎo)產(chǎn)生Rb抑癌蛋白和P21。
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91、3誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡：這種作用主要是由SSTR3介導(dǎo)，SSTA可使腫瘤細(xì)胞阻滯于G0-G1期，S期和G2-M期細(xì)胞數(shù)量明顯減少，細(xì)胞分裂受到抑制，凋亡率增加。亦可影響凋亡相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
101、4抗腫瘤血管生成：SST或SSTA與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞上的SSTR3結(jié)合后，可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞氮氧化合物合成酶與MAPK活化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，或間接通過(guò)抑制IGF-1、VEGF等生長(zhǎng)因子的分泌及減弱單核細(xì)胞的趨化性，從而抗腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移瘤的形成。
11SSTR在肺癌中的表達(dá)和意義臨床已有報(bào)道無(wú)論小細(xì)胞肺癌或非小細(xì)胞肺癌，70%以上都有SSTR表達(dá)，其中SCLC及鱗癌以SSTR2為主。
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13Kiaris將H-69小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞株移植到裸鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其與SST有高度親和性。并且在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)人SSTR2型受體（hSSTR2）的高表達(dá)和人SSTR5型受體（hSSTR5）的弱表達(dá)。應(yīng)用AN-238200nmol/Kg靜脈推注，26天后觀察腫瘤體積與對(duì)照組比較縮小大約55%（P〈0.05）。對(duì)腫瘤產(chǎn)生明顯抑制作用。SSTR在肺癌，特別是小細(xì)胞肺癌和支氣管類(lèi)癌中呈現(xiàn)高表達(dá)，而SSTR1mRNA在小細(xì)胞肺癌和肺鱗癌中的表達(dá)高于肺腺癌。
14非小細(xì)胞肺癌：對(duì)于SSTR是否在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)，報(bào)道結(jié)果不盡一致。在1992年發(fā)現(xiàn)SSTR亞型以前，國(guó)外多采用放射自顯影或活體閃爍顯像術(shù)，其所觀察到的是標(biāo)記SSA肺癌中總SSTR而非SSTR亞型的分布情況。如Sagman等用放射自顯影法檢測(cè)SSTR，3例SCLC中有2例為陽(yáng)性，而5例NSCLC均為陰性。因此，認(rèn)為NSCLC中無(wú)SSTR的表達(dá)和分布。
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16Szereday用H-838人非小細(xì)胞肺癌的裸鼠模型證實(shí)AN-238對(duì)腫瘤產(chǎn)生明顯抑制作用。應(yīng)用AN-238150nmol/Kg靜脈推注每周一次，共三次，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積只有對(duì)照組的40%，腫瘤倍增時(shí)間為（17.5±3.3）d，而對(duì)照組腫瘤倍增時(shí)間為（9.6±0.6）。證明生長(zhǎng)抑素雜合物AN-238對(duì)小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌均有治療作用。
17SST及其類(lèi)似物在肺癌的應(yīng)用：1、診斷標(biāo)志物：腫瘤受體顯像已經(jīng)成為分子核醫(yī)學(xué)影像的一個(gè)主要領(lǐng)域，可利用放射性核素標(biāo)記的SST及其類(lèi)似物與存在于腫瘤表面的特異性受體結(jié)合而使腫瘤顯像。由于腫瘤組織中的SSTR密度及其對(duì)SSTA的親和力遠(yuǎn)高于正常組織，因而腫瘤組織SSTR在結(jié)合放射性生長(zhǎng)抑素衍生物后，可通過(guò)放射自顯影成像，使腫瘤區(qū)域掃描信號(hào)與正常組織相比，并對(duì)其進(jìn)行定位和診斷。
18In-DTPA-奧曲肽已被應(yīng)用于SSTR陽(yáng)性的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的臨床常規(guī)檢查。臨床已有報(bào)道使用123I和111In標(biāo)記奧曲肽來(lái)診斷小細(xì)胞肺癌，它可檢測(cè)出直徑小于2cm的病灶，且靈敏度和特異性較高。同時(shí)標(biāo)記過(guò)的奧曲肽和小細(xì)胞肺癌表面的SSTR結(jié)合后，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子，并且可抑制激素的高分泌。
19Tc-99mDepreotide與SSTR2、SSTR3及SSTR5具有很高的親和力，它用于非小細(xì)胞肺癌的診斷較FDG-PET更精確。采用標(biāo)記SSA進(jìn)行活體腫瘤SSTR閃爍顯像對(duì)一些腫瘤進(jìn)行定位顯像診斷，已顯示出令人鼓舞的臨床意義。
202、特異性靶向治療：眾所周知，采用Octreotide類(lèi)SSA來(lái)抑制SSTR表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤（如GH型腫瘤、胰島細(xì)胞瘤及轉(zhuǎn)移性類(lèi)癌等）的過(guò)度激素分泌，已顯示出肯定的療效并已廣泛用于臨床。目前以SSTR為靶向的腫瘤治療主要有靶向化療和靶向放療兩個(gè)方向。
21放射性生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物證明SST和SSTA可與表達(dá)有相應(yīng)SSTR產(chǎn)生特異性結(jié)合，由此奠定了細(xì)胞毒性SST雜和物進(jìn)行靶向化療的基礎(chǔ)。細(xì)胞毒性SST雜和物AN-238主要通過(guò)與SSTR-2A和SSTR-5結(jié)合后發(fā)揮抗腫瘤作用。應(yīng)用AN-238注射對(duì)非小細(xì)胞肺癌的裸鼠模型證實(shí)腫瘤的倍增時(shí)間較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)且毒副作用小。
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23謝謝！
