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1、龍?jiān)雌诳W(wǎng)http://www.qikan.com.cn鹽酸氨溴索工藝革新作者：袁春虎來源：《科技創(chuàng)新導(dǎo)報(bào)》2011年第16期????????摘要:2-氨基-3,5-二溴苯甲醛與反式-4-氨基環(huán)己醇經(jīng)縮合、還原成鹽、脫色濃縮制得鹽酸氨溴索。????????關(guān)鍵詞:鹽酸氨溴索祛痰合成????????中圖分類號(hào):R9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1674-098X(2011)06(a)-0130-02????????鹽酸氨溴索(AmbroxolHydrochlorideⅠ)化學(xué)名稱為反式-4-[[(2-氨基-3,5-二溴
2、????????苯基)甲基]氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽。該產(chǎn)品系由德國(guó)Boehringerlngelheim開發(fā)。臨床用于祛痰以及支氣管炎的治療。報(bào)道合成路線如下:????????路線一(如圖1、2、3）:????????此工藝存在以下幾方面的缺點(diǎn):工藝路線較長(zhǎng),不利于工業(yè)化生產(chǎn);工藝存在安全隱患;工藝收率只有47.7%左右,原料成本較高,缺乏市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。????????本文從工業(yè)化實(shí)施,消除安全隱患,降低原料成本角度出發(fā),用中間體2-氨基-3,5-二溴苯甲醛作為起始原料,經(jīng)過三步反應(yīng)制得鹽酸氨溴索?？偸章蕿?8.78
3、%。原料成本為老工藝的40%,消除安全隱患,提升了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。????????工藝合成路線如下（如圖4、5、6）:????????實(shí)驗(yàn)部分????????反式-4-[[(2-氨基-3,5-二溴苯基)亞甲基]氨基]環(huán)己醇(Ⅲ)????????向干燥潔凈250ml反應(yīng)瓶中投入2-氨基-3,5-二溴苯甲醛(工業(yè)品25g,0.089mol),反式-4-氨基環(huán)己醇(工業(yè)品10.3g,0.089mol),無水乙醇150ml,啟動(dòng)攪拌,升溫至40～60℃,保溫反應(yīng)10～15小時(shí)。然后降溫至20～30℃,向反應(yīng)系統(tǒng)中滴加75m
4、l飲用水,析出大量固體,分離,干燥得淺黃色固體Ⅲ(33.5g,收率:99.4gmp:120～124℃,GC純度:99.4%。)。????????反式-4-[[(2-氨基-3,5-二溴苯基)甲基]氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽(Ⅱ)龍?jiān)雌诳W(wǎng)http://www.qikan.com.cn????????向干燥潔凈500ml反應(yīng)瓶中投入Ⅲ(自制32.5g,0.086mol),無水甲醇130ml,啟動(dòng)攪拌,升溫至40～60℃,保溫30min,然后降溫至20～30℃,向反應(yīng)系統(tǒng)中滴加硼氫化鈉水溶液(NaBH4:3.25g0.086
5、molH2O:29.25g配制溶液),滴加完后,保溫反應(yīng)1.5h。然后加入水,再加入二氯甲烷,攪拌靜置,分層,有機(jī)溶劑進(jìn)行干燥。然后蒸干有機(jī)溶劑,加入丙酮,通入氯化氫氣體成鹽,析出大量固體,分離,干燥得淺黃色至類白色固體Ⅱ(32g,收率:89.3%mp:230～234℃,HPLC純度:99.4%)。????????鹽酸氨溴索(Ⅰ)????????向干燥潔凈250ml反應(yīng)瓶中投入Ⅱ(20.7g,0.05mol)加水,加活性炭脫色,抽濾,濾液減壓蒸干,加入丙酮60ml,析出大量固體,出料,干燥得白色結(jié)晶狀物料Ⅰ(1
6、7.6g收率:85.0%mp:232～234℃HPLC純度:99.9%)。????????化驗(yàn)部分????????熔點(diǎn)用毛細(xì)管法測(cè)定,溫度計(jì)經(jīng)過校正,GC純度使用國(guó)產(chǎn)北分氣相色譜儀,氣相柱采用SE-52柱子。HPLC純度采用島津SPD-10AVPSHIMADZU????????液相柱采用C18液相色譜柱。紅外(IR)采用BioRadFTS-185型紅外光譜儀,(美國(guó)Nicolet公司)KBr壓片法,測(cè)定。????????參考文獻(xiàn)????????[1]日本專利,JP4005265.????????[2]日本專利,
7、JP2001226264.????????[3]賈偉元.氨溴索合成路線圖解.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,1995,26(5):235～237.????????[4]MerkIndex12th:401????????[5]于書海,田世雄,何文,楊健.鹽酸氨溴索的合成.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.1996,27(10):435～436.
