肺癌免疫逃逸研究進展

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1、肺癌免疫逃逸研究進展【關鍵詞】肺癌樹突狀細胞免疫逃逸綜述肺癌是呼吸系統(tǒng)的常見惡性腫瘤，近年來有關肺癌的免疫逃逸問題成為腫瘤領域研究熱點。本文圍繞肺癌細胞免疫過程中細胞抗原表達、識別、加工、提呈、T細胞增殖、活化和分化,以及免疫效應產生這一系列環(huán)節(jié)作一綜述。1抗原遞呈能力的下降及樹突狀細胞(DC)的凋亡DC是一類重要的專職抗原提呈細胞(APC),它具有活化幼稚T細胞的能力，同時又高表達MHCⅡ類分子，在抗原的捕獲、加工、提呈和激活淋巴細胞產生免疫反應中起著重要的作用。1.1DC的抗原識別、加工、提呈

2、障礙對肺癌微環(huán)境中的浸潤性DC(TIDC)數(shù)量、功能研究證實,DC在抗肺癌免疫中起著重要的作用［1］。TIDC有著與功能成熟DC不同的表型，TIDC功能缺陷可能歸結為：肺癌細胞可以通過釋放VEGF、TGFβ、IL4、IL10、P15E蛋白、前列腺素E2、抑制性E受體及黏附因子等使DC的成熟和分化發(fā)生障礙，并使之停留在幼稚階段或向其他內皮狀細胞轉化，從而失去或嚴重降低其抗原遞呈能力，也降低了激活T細胞的能力，使DC處于一種不利于加工和遞呈抗原的體內微環(huán)境中。肺癌細胞通過對DC的抑制，使得DC無法

3、識別腫瘤抗原，不能完成抗原遞呈，使特異性免疫應答在抗原遞呈階段就被終止，從而逃脫免疫監(jiān)視。GUTZMER等［2］的研究則證實，肺癌腫瘤細胞高表達腫瘤相關抗原GA7332，影響局部浸潤的DC表面MHCⅡ類分子的表達，從而影響DC對T細胞抗原的提呈和激活。對肺癌的進一步研究則發(fā)現(xiàn)，肺癌細胞分泌IL10抑制DC細胞表面CD1抗原的表達，從而影響DC的抗原提呈能力［3］。IL6及神經內分泌因子BLP也具有抑制DC抗原提呈的作用。1.2DC凋亡肺癌可以通過誘導DC、T細胞和自然殺傷細胞凋亡來阻斷其抗腫

4、瘤免疫作用［4］。肺癌細胞可以誘導DC凋亡并抑制單核細胞向DC的分化。對肺癌細胞的體外研究發(fā)現(xiàn)，肺癌細胞可分泌一類糖磷脂神經節(jié)苷脂，抑制單核細胞向DC的分化。進一步的研究證實,這類糖磷脂可抑制單核細胞的DC表達CD1a、CD54、CD80和CD40抗原，使DC在低表達IL12的同時高表達IL10，誘導細胞自身的凋亡［5］。肺癌細胞誘導DC凋亡可通過多種信號傳導途徑，包括線粒體途徑、抗凋亡分子Bcl2途徑等?！　?T細胞應答能力下降或缺失T細胞通過T細胞抗原受體(TCR)識別主要組織相容性復合體

5、分子抗原肽，啟動下游的信號傳導，激發(fā)特異性免疫反應。通過對肺癌抗原的識別，細胞毒性T細胞(CTL)可以殺傷肺癌細胞。在CD4+T細胞的輔助下,CD8+T細胞激活，且可以單獨對某些MHCⅡ類分子陰性的肺癌細胞產生殺傷作用。CD8+T細胞、CD4+T細胞能力下降、缺失或抗原提呈中共刺激因子的缺乏可能是導致T細胞產生免疫低應答或耐受的原因。在缺乏共刺激分子的作用下，T細胞失能而產生了外周免疫耐受［6］。3Fas/FasL途徑與免疫逃逸機體的監(jiān)視作用中CTL和NK細胞能通過FasL與肺癌細胞的Fas結合，

6、經Fas/FasL途徑殺傷肺癌細胞。其機制：CTL在抗原提呈細胞、Th細胞作用下激活表達FasL，再與靶細胞的Fas結合導致靶細胞內源性自殺程序激活。3.1肺癌細胞抵抗Fas介導的凋亡肺癌細胞通過基因突變、異常轉錄等方式表達無功能的Fas或不表達Fas分子，抵抗CTL細胞表面FasL介導的細胞凋亡，逃避CTL細胞毒作用的攻擊。肺癌細胞內Fas/FasL介導凋亡程序中存在著多個分子水平上的缺陷，在受體水平，包括Fas表達下調、Fas缺失和Fas分子缺乏跨膜區(qū)。Fas表達缺失有諸多分子機制參與：Fas的

7、無能性突變，啟動子甲基化，轉錄抑制等，此外，bcl2、bclxL、FAP1以及過度表達caspase退化同系物cFLIP等均可阻礙Fas啟動的死亡信號向下游繼續(xù)傳遞。某些癌基因和抑癌基因也會影響肺癌細胞對Fas介導的凋亡敏感性，如bc12、p53、ras等基因均在調控肺癌細胞凋亡中起著重要作用。另外，sFas分子也能對Fas誘導的凋亡起抑制作用。最近研究發(fā)現(xiàn),Fas死亡結構域基因突變可能參與肺癌發(fā)生的病理過程，死亡結構域是Fas傳遞死亡信號的重要功能區(qū)域，該區(qū)編碼基因突變將導致Fas蛋白不能

8、傳遞死亡信號；跨膜區(qū)編碼基因突變則可使細胞膜表面Fas脫落，降低了FasL與Fas結合的機會，形成的sFas仍可能與CTL表面FasL結合起封閉作用而削弱CTL的殺瘤能力。這可能是肺癌同時表達Fas/FasL但抵抗Fas凋亡的原因之一。例如，Ras基因可通過PT3激酶途徑下調Fas表達，使細胞抵抗FasL/Fas凋亡。SHIN等［7］對80例NSCLC病人研究顯示，11例病人出現(xiàn)了12種基因變異(Fas、FADD、caspase10各4處)，認為在Fas/FasL介導