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《pegaptanib治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。
1、Pegaptanib治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的【摘要】年齡相關(guān)性黃斑變性（age-relatedmaculardegeneration,AMD）是發(fā)達(dá)國家老年人的主要致盲眼病，脈絡(luò)膜新生血管（choroidalneovascularization,V）的形成是濕性AMD患者喪失視力的主要原因。V的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，已證實(shí)血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgroaculardegeneration,AMD）是發(fā)達(dá)國家老年人最主要致盲眼病之一，臨床分為干性和濕性兩型，其中濕性AMD是指多種因素誘導(dǎo)了黃斑部視網(wǎng)膜下脈絡(luò)膜新
2、生血管（choroidalneovascularization,V）的生成，繼而引起出血、滲出等病理改變。雖然濕性AMD僅占AMD發(fā)生率的10%，但90%嚴(yán)重視力喪失的AMD患者與此型有關(guān)，且病程進(jìn)展迅速[1,2]。因此，如何有效抑制V，進(jìn)而防治濕性AMD已成為研究熱點(diǎn)。目前臨床上普遍應(yīng)用的激光光凝術(shù)、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ê凸鈩?dòng)力療法等治療手段均以破壞已形成的V為目的，效果有限。只有針對(duì)V病因的有效治療才有望最終征服AMD及其他V相關(guān)疾病。血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgroinistration,FDA)認(rèn)證，批準(zhǔn)的使
3、用劑量為0.3mg，采用玻璃體內(nèi)注射的給藥方式，間隔6Osm/kg，pH值6～7。分子式為：C294H342F13N107Na28O188P28[C2H4O]n。其結(jié)構(gòu)式如圖1。圖1Pegaptanib的分子結(jié)構(gòu)式Pegaptanib是一種選擇性的VEGF拮抗劑，對(duì)VEGF165具有特異性和高親和力。在對(duì)體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，NX1838可以阻止VEGF165與受體（VEGF-R1,VEGF-R2,Npn-1）結(jié)合，阻斷VEGF165介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、鈣動(dòng)員，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增生、血管滲漏和新生血管的形成[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，EYE
4、001可特異性抑制鼠VEGF164，阻礙病理性新生血管的形成[8]。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，玻璃體內(nèi)注射Pegaptanib后，藥物可緩慢進(jìn)入全身血液循環(huán)。向兔雙眼玻璃體內(nèi)注射0.5mg放射標(biāo)記的NX1838后24h，玻璃體內(nèi)初始含量約350ng/L，28d時(shí)降至1.7ng/L；血漿終末半衰期為84h。猴單次靜脈內(nèi)注射1mg/Kg的NX1838，最大血漿藥物濃度為25.5mg/L，清除率6.2mL/h，藥物半衰期為9.3h；皮下注射后藥物半衰期為12h[9]。另一項(xiàng)研究同樣顯示玻璃體內(nèi)注射0.5mg的NX1838，28d后在玻璃體內(nèi)仍可檢測到藥
5、物活性[10]。玻璃體內(nèi)注射0.5，1和2mg的Pegaptanib，血漿半衰期分別為98.7，94.1和89.9h。臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Pegaptanib由核酸內(nèi)切酶和核酸外切酶代謝，原藥及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿液排泄[4,11,12]。2臨床試驗(yàn)2.1I期臨床試驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，Pegaptanib對(duì)實(shí)驗(yàn)性視網(wǎng)膜新生血管和角膜新生血管等均有抑制作用，為Pegaptanib進(jìn)入臨床試驗(yàn)治療V相關(guān)疾病奠定了基礎(chǔ)[13,14]。I期臨床試驗(yàn)對(duì)藥物在人體內(nèi)的安全性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行了評(píng)估與測定。一項(xiàng)IA期臨床試驗(yàn)共納入15例因濕性AMD所致中
6、心凹下V的患者，給予玻璃體內(nèi)注射3mg的EYE001(FDA推薦劑量的10倍)?；颊邔?duì)EYE001的耐受性良好，觀察過程中未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的副作用，80%的患者注射后3mo視力穩(wěn)定或改善，26.7%視力提高3行以上[13]。另一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)納入37例V患者，給予玻璃體內(nèi)注射3mg的Pegaptanib，間隔6g/(h·L)，血漿半衰期為10×4d[15]。2.2II期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)表明，人體對(duì)單次玻璃體內(nèi)注射Pegaptanib的耐受性良好。多中心、開放的II期臨床試驗(yàn)則對(duì)多次玻璃體內(nèi)注射Pegaptanib的短期安全性進(jìn)行了評(píng)估[
7、16]。21例因濕性AMD所致中心凹下V的患者參與了該項(xiàng)試驗(yàn)，納入標(biāo)準(zhǔn)為受試眼視力低于0.2，對(duì)側(cè)眼視力高于0.05，中心凹下活動(dòng)性V小于12PD。將受試者分為兩組，第1組是對(duì)V分型無限制的患者(n=10)，給予玻璃體內(nèi)注射3mg的Pegaptanib；第2組是典型性為主型V患者（n=11），在Visudyne光動(dòng)力療法（PDT）治療5d后，進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射Pegaptanib的聯(lián)合治療。研究者可根據(jù)病情再次進(jìn)行PDT治療。受試者每28d玻璃體內(nèi)注射1次Pegaptanib，共治療3次。觀察中若有3例以上的患者發(fā)生與藥物相關(guān)的副作用，則統(tǒng)一
8、將藥物減量至2mg；若仍有類似情況，則減至1mg?；颊邔?duì)多次玻璃體內(nèi)注射Pegaptanib的短期安全性良好，觀察過程中未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重副作用，無1例受試者因藥物毒性而采用
