肺癌的分子研究進(jìn)展

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1、肺癌的分子研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】生存素端粒酶血管內(nèi)皮生長因子環(huán)氧化酶2缺氧誘導(dǎo)因子1α肺癌　　關(guān)于肺癌的分子研究很多，但真正能作為肺癌分子診斷標(biāo)志物的卻很少，不是特異性不高，就是敏感性差。肺癌的早期診斷分子標(biāo)志物，是臨床腫瘤醫(yī)務(wù)工亟待解決并感興趣的課題，因肺癌只有做到早期診斷才有可能做到早期治療，才能延長肺癌患者生存時(shí)間乃至提高治愈率?，F(xiàn)就環(huán)氧化酶2（COX2）、生存素（survivin）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、端粒酶（telemerase）缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF1α)在肺癌中的研究進(jìn)展情況綜述如下?！　?生存素

2、（Survivin）　　肺癌組織中Survivin基因的表達(dá)水平顯著高于癌旁組織1和肺良性病變組織，SurvivinmRNA在肺癌及轉(zhuǎn)移癌中上調(diào)，表明基因轉(zhuǎn)錄翻譯功能增強(qiáng)，然后通過抑制癌細(xì)胞凋亡，從而使癌細(xì)胞出現(xiàn)免疫逃逸，在肺癌發(fā)生發(fā)展中起重要作用。NakanishiK等［1］利用免疫組化分析29例非典型腺樣增生(AAH)和40例非黏蛋白支氣管肺泡癌(nonmucinousBAC，nBAC)Survivin表達(dá)，利用RTPCR分析63例nBACSurvivinmRNA表達(dá)，Survivin表達(dá)陽性率分別為：低級(jí)AAH，9％(

3、1／11)；高級(jí)AAH，89％(16／18)；nBAC為100％，低級(jí)和高級(jí)AAH之間以及高級(jí)AAH和nBAC之間差別顯著，SurvivinmRNA在nBAC表達(dá)明顯強(qiáng)于正常肺組織標(biāo)本。IkeharaM等［2］對(duì)手術(shù)切除的肺腺癌樣本免疫染色發(fā)現(xiàn)，38例腫瘤細(xì)胞Survivin陽性率在10％或以下，41例腫瘤細(xì)胞Survivin陽性率>10％，Survivin陽性組靜脈侵犯機(jī)會(huì)明顯升高。Survivin陽性患者總體生存率明顯低于Survivin陰性患者，因此推論，腫瘤細(xì)胞中Survivin表達(dá)是肺腺癌患者的一個(gè)不良預(yù)后因素

4、。FalleniM等［3］用定量實(shí)時(shí)RT—PCR和免疫組化測定83例I期NSCLC患者外科切除標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，80例(96％)SurvivinmRNA水平升高，鱗癌Survivin轉(zhuǎn)錄在較高水平。有人測定51份肺癌血清中Survivin抗體，11例與提純重組Survivin起反應(yīng)，因此認(rèn)為Survivin抗體是肺癌診斷中一種新的標(biāo)記物。ShenC等［4］研究了人類肺癌A549細(xì)胞中三重結(jié)構(gòu)寡核苷酸(TFO)對(duì)Survivin抗基因和抗增殖的影響，通過免疫印跡，細(xì)胞計(jì)數(shù)和AnnexinV染色，發(fā)現(xiàn)Survivin特異性TFO在一定條件

5、下處理A549細(xì)胞可顯著降低Survivin蛋白水平，抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，認(rèn)為將Survivin作為治療靶位有望成為抗腫瘤治療的一種新策略。Survivin在腫瘤組織中高表達(dá)，而在正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)，使得應(yīng)用靶向Survivin抗癌治療成為可能，而且具有較好的靶向特異性，對(duì)正常組織影響較小。此外，利用Survivin強(qiáng)大的抗凋亡活性，通過基因轉(zhuǎn)染導(dǎo)入骨髓造血組織，進(jìn)行肺癌放化療對(duì)骨髓造血功能保護(hù)，將有良好的應(yīng)用前景。Survivin基因表達(dá)隨腫瘤細(xì)胞分化程度降低而呈上升趨勢(shì)，預(yù)示肺癌有較高的浸潤性和不良預(yù)后。Su

6、rvivin在肺癌中高表達(dá)，在正常上皮組織低表達(dá)或不表達(dá)，如果單獨(dú)封閉Survivin基因可充分介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，具有較好的靶向特異性，可能是抗腫瘤治療的一個(gè)新途徑。　　2端粒酶（Telemerase）　　　　Telemerase是一種RNA依賴性的DNA聚合酶，它的激活可在染色體末端分成端粒，使細(xì)胞避免衰和死亡，獲得無限增殖能力，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。近年的研究表明，端粒酶本身由端粒RNA成分(hTR)、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)和端粒相關(guān)蛋白1(TEP1)3個(gè)亞單位組成，其中hTERT是端粒酶的催化亞單位，對(duì)端粒酶活性起著重要

7、作用。劉允等［5］采用定量測試方法對(duì)端粒酶免疫組織學(xué)染色結(jié)果進(jìn)行定量分析，結(jié)果表明，肺鱗癌與腺癌的端粒酶表達(dá)的陽性單位差異無顯著性，肺鱗癌及腺癌組織與非腫瘤性肺實(shí)質(zhì)的端粒酶表達(dá)的陽性差異均有顯著性。hTERT在肺癌組織中的表達(dá)明顯高于肺非腫瘤組織。有研究發(fā)現(xiàn)端粒酶的活性變化發(fā)生于肺癌發(fā)生的早期階段，因此端粒酶的定量測試及分析有可能成為肺癌癌前病變及早期診斷的輔助診斷指標(biāo)之一。端粒酶的激活是細(xì)胞走向永生化的必要途徑，而永生化又被認(rèn)為是腫瘤惡化的必要步驟，進(jìn)而維持腫瘤的繼續(xù)分裂、增殖和生存。對(duì)于端粒及端粒酶在腫瘤中的進(jìn)一步研究主要

8、應(yīng)集中在以下幾個(gè)方面：(1)端粒和端粒酶的高級(jí)結(jié)構(gòu)及其結(jié)合蛋白的功能作用；(2)端粒和端粒酶的分子克隆及相關(guān)的分子激活調(diào)控機(jī)制；(3)尋找端粒酶的專一性抑制劑及其在抗腫瘤中的應(yīng)用；(4)解決維持端粒的其他途徑-選擇性端粒延長途經(jīng)(alternativelengtheningo