多肽、蛋白質(zhì)類藥物微粒制劑的研究進展

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1、多肽、蛋白質(zhì)類藥物微粒制劑的研究進展【摘要】微粒給藥系統(tǒng)是多肽、蛋白質(zhì)類藥物傳輸系統(tǒng)的一個重要的研究方向，將多肽、蛋白質(zhì)類藥物制成微粒制劑可以達到緩釋、控釋以及靶向等作用。本文通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻，綜述了多肽、蛋白質(zhì)類藥物微粒制劑研究進展及存在的主要問題?！娟P(guān)鍵詞】多肽蛋白質(zhì)微粒制劑　　世界各國將生物技術(shù)藥物研究作為一個重點，生物制藥企業(yè)也日益全球化。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，多肽、蛋白質(zhì)類藥物不斷涌現(xiàn)，這類藥物具有活性高、療效穩(wěn)定、毒副作用小、用量少等突出優(yōu)點，但是多肽、蛋白質(zhì)類藥物還具有分子量大，在體內(nèi)外的穩(wěn)

2、定性差，容易受體內(nèi)酶、微生物、體液所降解，生物膜通透性差，半衰期短等缺點，使得多肽、蛋白質(zhì)類藥物的臨床應(yīng)用大受限制?！　』谝陨咸攸c，多肽、蛋白質(zhì)類藥物在臨床上常用的劑型為注射用溶液劑和凍干粉針劑，給藥途徑單一，且必須頻繁給藥，患者的依從性差。因此，研制開發(fā)多肽、蛋白質(zhì)類藥物新劑型和制劑新技術(shù)，增加藥物的穩(wěn)定性、膜透過性，增加其半衰期，使其更好地應(yīng)用于疾病的預(yù)防和治療，已成為現(xiàn)代藥劑學(xué)的熱點。而將多肽、蛋白質(zhì)類藥物制成微粒系統(tǒng)給藥，不僅能夠有效防止藥物在體內(nèi)的很快降解，還能將藥物緩慢釋放并靶向送達體內(nèi)的作用部

3、位，從而達到長效緩釋靶向目的。本文著重對國內(nèi)外多肽、蛋白質(zhì)類藥物微粒制劑的最新研究進展及存在的主要問題進行介紹?！　?微球（microspheres）制劑　　微球系藥物與高分子材料制成的球形或類球形實體。通常微球的粒徑范圍為1～250μm，常用的制備微球的骨架材料大多數(shù)為可生物降解材料如：明膠、葡聚糖、白蛋白、殼聚糖等天然聚合物和聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸羥乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乙內(nèi)酯、聚羥丁酸等合成聚合物。也有一些非生物降解材料，如磷酸鈣石灰、多孔硅等。目前采用可生物降解聚合物，以

4、聚乳酸和聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)為骨架材料包裹多肽、蛋白質(zhì)類藥物制成微球制劑成為研究熱點，而且多肽、蛋白質(zhì)類藥物的微球制劑可以用于注射、口服、肺部、鼻腔、經(jīng)皮吸收等多種給藥途徑?！　?.1注射給藥　　注射給藥是多肽、蛋白質(zhì)類藥物的傳統(tǒng)給藥途徑。首次經(jīng)FAD批準(zhǔn)的多肽、蛋白質(zhì)類藥物微球制劑是醋酸亮丙瑞林的聚丙交酯乙交酯微球，此種微球供肌肉注射用于治療前列腺癌，可以控制釋放達30d之久，改變了普通注射劑需每天注射的傳統(tǒng)，使用方便。此后，越來越多的多肽、蛋白質(zhì)類藥物被制成微球制劑?！　?003年Homa

5、youn［1］等利用復(fù)合乳技術(shù)制備了抗可卡因催化型單克隆抗體15A10的聚乳酸微球，給小鼠皮下注射本品后，這種微球制劑在體內(nèi)釋放可長達10d。2007年宋鳳蘭、楊帆等［2］采用age等［3］用吸附法制備了胰島素聚氰基丙烯酸酯(PACA)微球，體外研究表明胰島素吸附于聚合物表面后，胃蛋白酶、胰蛋白酶等蛋白水解酶對其的降解作用顯著降低，微粒表現(xiàn)出良好的保護胰島素活性的作用，作用時間延長。2005年石海濤等［4］制備多孔羥基磷灰石載胰島素微球，再用pH6.0時溶解的聚丙烯酸樹脂(EudragitL100)包衣，可

6、以達到緩釋作用，還可以避免被胃及十二指腸中的酶所破壞，有望成功構(gòu)建蛋白類藥物口服緩釋給藥系統(tǒng)。利用合適的高分子材料還可以制成腸道定位釋放制劑，2007年Ubaidulla等［5］制得胰島素殼聚糖苯二甲酸微球，其載藥量為62%，該制劑在酸性環(huán)境(pH2.0)下，幾乎不釋放胰島素，而在堿性環(huán)境(pH7.4)下可以較快地釋放胰島素,主要原因是在酸性環(huán)境下，羧酸基團以分子的形式存在，水溶性差，而在堿性環(huán)境下是以離子的形式，親水性強?！　?.3肺部給藥　　人肺部的吸附表面積有140m2，血流量達5000mL/min，蛋

7、白酶活性相對于胃腸道較低，不存在肝臟首過效應(yīng)，肺泡壁比毛細血管壁薄，通透性好。動物實驗表明一些多肽、蛋白質(zhì)類藥物經(jīng)肺部給藥后生物利用度可達20%～50%。但某些多肽、蛋白質(zhì)易被肺中蛋白酶降解，還有一些多肽在形成氣溶膠微粒時會變性，哪一種多肽適合于經(jīng)肺給藥需逐例分析研究，同時選用合適的給藥裝置將藥物輸送至肺泡組織是肺部釋藥的關(guān)鍵。目前多肽、蛋白質(zhì)類藥物可以制成微球，再制成干粉吸入劑(DPI)進行肺部給藥，可以達到緩釋長效和降低不良反應(yīng)的作用。2003年Surendrakumar等［6］將透明質(zhì)酸(HA)和胰島素

8、共同噴霧干燥制備了適宜肺部吸入的微球DPI(平均粒徑1～4μm)，通過對雄性Beagle犬肺部給藥后胰島素水平和相應(yīng)的血糖水平檢測顯示，含10%HA的胰島素DPI處方比單一的胰島素DPI處方體內(nèi)平均保留時間和半衰期均延長，研究結(jié)果顯示復(fù)合HA的胰島素DPI肺部給藥系統(tǒng)達到緩釋作用是有一定前景的。　　1.4鼻腔給藥　　鼻腔給藥是多肽、蛋白質(zhì)類藥物在非注射劑型中最有希望的給藥途徑之一。鼻腔部位存在豐富的