光動(dòng)力免疫療法在腫瘤治療中的研究進(jìn)展

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1、光動(dòng)力免疫療法在腫瘤治療中的研究進(jìn)展：林曉嵐,黃慧芳,林東紅【關(guān)鍵詞】光動(dòng)力療法免疫療法腫瘤　　光動(dòng)力療法（photodynamictherapy,PDT）是近年來頗受各國學(xué)者重視的一種癌癥新療法。這種療法是利用某些染料類光敏物質(zhì)在癌組織中積聚的濃度高于周圍的正常組織,在激光等照射下可產(chǎn)生對(duì)細(xì)胞有破壞作用的單線態(tài)氧（singletoxygen）及自由基的特性,從而干擾腫瘤細(xì)胞的生長并導(dǎo)致死亡。目前PDT已在臨床上得到了較廣泛的應(yīng)用,一些光敏劑已被某些國家批準(zhǔn)作為PDT藥物,成千上萬的癌癥患者接受了PDT,并取得了很好的療效。目前PDT主要應(yīng)用于實(shí)體

2、腫瘤的治療,對(duì)某些晚期腫瘤、復(fù)發(fā)腫瘤和一些不適合手術(shù)的腫瘤,PDT也是一種有效和簡(jiǎn)便的姑息治療手段。為了有效控制和根治惡性腫瘤,光動(dòng)力學(xué)療法與其他傳統(tǒng)治療手段聯(lián)合的技術(shù)已逐漸被接受。近年有研究顯示,PDT能激發(fā)宿主體內(nèi)的免疫反應(yīng),而PDT和免疫治療聯(lián)合應(yīng)用,能夠提高和改善PDT誘發(fā)的抗腫瘤免疫反應(yīng),在腫瘤的治療中起到重要的作用。目前這些方面的研究仍處于臨床前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,現(xiàn)對(duì)光動(dòng)力療法聯(lián)合免疫治療的研究進(jìn)展作一綜述?！　?光動(dòng)力學(xué)療法的抗腫瘤作用　　1.1直接殺傷腫瘤細(xì)胞光動(dòng)力療法與傳統(tǒng)的手術(shù)、化療和放療等腫瘤治療手段相比,具有雙重性選擇的獨(dú)特

3、優(yōu)點(diǎn)。首先,腫瘤組織能夠選擇性的儲(chǔ)留光敏劑;其次,只有在光輻照的情況下,儲(chǔ)留在組織中的光敏劑才能和組織中的氧分子發(fā)生生化反應(yīng)產(chǎn)生對(duì)細(xì)胞具有毒性的活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）,其中單態(tài)氧被一致認(rèn)為是Ⅱ型PDT中最主要毒性物質(zhì),它們對(duì)細(xì)胞的破壞作用,將直接導(dǎo)致病變細(xì)胞發(fā)生壞死或凋亡?！　?.2損傷血管效應(yīng)腫瘤細(xì)胞的活力依靠血管供應(yīng)的大量營養(yǎng),PDT能損傷與腫瘤相關(guān)的脈管系統(tǒng),導(dǎo)致腫瘤缺血性死亡,因此催生了抗血管光動(dòng)力療法（antiangiogenicPDT）——一種很有前景的治療腫瘤的手段。如果在血管內(nèi)光敏劑的濃度峰值

4、期內(nèi)照光,能夠?qū)е挛⒀軗p傷,病灶內(nèi)供血不足,從而使細(xì)胞發(fā)生壞死或凋亡。　　1.3抗腫瘤免疫效應(yīng)1996年,Korbelik等[1]用正常的BALB/c小鼠和免疫缺陷的小鼠比較了PDT對(duì)腫瘤的長時(shí)效應(yīng),發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)更多的發(fā)生在免疫缺陷的小鼠中。在從有免疫活性的BALB/c小鼠中移植了骨髓后,腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低。說明PDT通過直接作用機(jī)制殺滅大多數(shù)腫瘤細(xì)胞后,仍需要免疫反應(yīng)去清除剩余的癌細(xì)胞。Gollnick等[2]發(fā)現(xiàn)PDT后的腫瘤細(xì)胞本身就有很強(qiáng)的免疫原性,可激發(fā)特異性免疫反應(yīng)。將PDT治療后的腫瘤細(xì)胞制成勻漿液,接種于裸鼠體內(nèi),在沒有任何免疫

5、佐劑的情況下,可抑制同一種腫瘤細(xì)胞株的生長,但不能抑制其他腫瘤細(xì)胞株的生長?！　?PDT的抗腫瘤免疫機(jī)制　　目前的研究和應(yīng)用的結(jié)果顯示,PDT沒有放療和化療那樣明顯的抑制機(jī)體免疫功能的副作用。相反,PDT可能誘導(dǎo)有益于治療的抗腫瘤免疫反應(yīng),其抗腫瘤免疫的機(jī)制也包括細(xì)胞免疫和體液免疫?！　?.1細(xì)胞免疫　　2.1.1中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞是PDT后最早到達(dá)腫瘤治療部位的免疫細(xì)胞,其數(shù)量在骨髓、外周血以及腫瘤的治療部位迅速增高,在PDT的抗腫瘤效應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。Sun等[3]發(fā)現(xiàn)PDT后中性粒細(xì)胞的活性在腫瘤的治療部位增強(qiáng),且腫瘤組織周圍的中性粒細(xì)胞

6、表達(dá)有MHCⅡ分子,說明中性粒細(xì)胞可能作為抗原提呈細(xì)胞參與PDT的抗腫瘤效應(yīng)?！　?.1.2自然殺傷細(xì)胞HendrakHennion等[4]應(yīng)用GM1抗體去除小鼠體內(nèi)的NK細(xì)胞后,PDT抑制腫瘤生長的作用減弱,這提示NK細(xì)胞參與PDT的抗腫瘤效應(yīng)。但用PDT治療后的荷瘤小鼠脾內(nèi)的NK細(xì)胞體外作用于腫瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn),NK細(xì)胞不能殺傷腫瘤細(xì)胞,則說明NK細(xì)胞可能是由PDT的殺腫瘤細(xì)胞作用間接激活的。此外他還證實(shí)了NK細(xì)胞也參與PDT抑制腫瘤復(fù)發(fā)的作用,NK細(xì)胞可能通過分泌抗腫瘤細(xì)胞因子(如IFNγ、IL1、IL2和TNFα)和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)

7、的細(xì)胞毒性作用(antibodydependentcellmediatedcytotoxicity,ADCC)抑制腫瘤的復(fù)發(fā)。　　2.1.3抗原提呈細(xì)胞體內(nèi)重要的抗原提呈細(xì)胞有巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)、B細(xì)胞等。這類細(xì)胞可攝取、加工、處理抗原,并將抗原信息提呈給淋巴細(xì)胞,從而啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。Reiter等[5]發(fā)現(xiàn)PDT并不能直接激活巨噬細(xì)胞,而是其殺傷腫瘤細(xì)胞的作用間接激活了巨噬細(xì)胞的活性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),用二氧化硅微粒阻滯巨噬細(xì)胞的抗原提呈功能,可明顯降低PDT的治愈率,這表明巨噬細(xì)胞的抗原提呈功能在PDT中發(fā)揮重要作用。Jalili等[

8、6]發(fā)現(xiàn)DC可有效地吞噬被光毒性反應(yīng)殺傷的腫瘤細(xì)胞,并將腫瘤抗原提呈給初始T細(xì)胞后使之激活,同時(shí)產(chǎn)生大量白細(xì)胞介素12(