細(xì)胞凋亡（apoptosis）

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1、細(xì)胞凋亡（APOPTOSIS）一.細(xì)胞凋亡的研究歷史1.凋亡概念的形成和形態(tài)學(xué)的研究(1972）1972年Kerr等在英國(guó)癌癥雜志發(fā)表論文，首次提出細(xì)胞凋亡(apotosis)的概念。宣告了對(duì)細(xì)胞凋亡的真正探索的開(kāi)始。Kerr等在研究肝缺血時(shí)注意到兩種不同的細(xì)胞死亡形式。第一種,細(xì)胞膜解體、細(xì)胞器形態(tài)改變、溶酶體消失即壞死,而第二種則細(xì)胞膜完整、細(xì)胞器形態(tài)完整、染色質(zhì)固縮、核碎裂。細(xì)胞最終自行分割為若干外膜完整的小體。Kerr根據(jù)這些表現(xiàn)套用希臘語(yǔ)描寫(xiě)樹(shù)葉凋落的名詞apoptosis(凋亡)(apo:away,from

2、離開(kāi);ptosis:falling落下)來(lái)命名這種細(xì)胞死亡形式。2．DNA的降解和內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的參與。(1987）3.蛋白質(zhì)水解酶活化的研究(1995)4.細(xì)胞膜的變化(1997)5.線(xiàn)粒體的變化和分子生物學(xué)的研究(1998-)1)相關(guān)基因及調(diào)控2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3）各種分子及其相互作用及相互關(guān)系4）疾病機(jī)制的闡明，以及新療法的探索及問(wèn)世。在發(fā)育過(guò)程中及成熟細(xì)胞中，部分細(xì)胞死亡是正常過(guò)程，(Glicksmann,1950)。這種正常的細(xì)胞死亡是動(dòng)物細(xì)胞的基本特性，它發(fā)生在大部分發(fā)育中的組織，許多組織整個(gè)生命過(guò)程中都存在正

3、常的細(xì)胞死亡。1964年Lockshin和Williams等在研究昆蟲(chóng)變態(tài)時(shí)便注意到一些細(xì)胞按明顯的規(guī)律的預(yù)定程序死亡,從而提出程序性死亡(programmedcelldeath)這一概念。二.概念細(xì)胞凋亡是能量依賴(lài)的細(xì)胞內(nèi)死亡程序活化而致的細(xì)胞自殺，由基因控制的細(xì)胞自主有序的主動(dòng)死亡過(guò)程。細(xì)胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）PCD最初是1956年發(fā)育生物學(xué)中提出的概念，是個(gè)功能性概念，強(qiáng)調(diào)的是其分子生物學(xué)和生理功能，一般指生理性細(xì)胞死亡。描述在一個(gè)多細(xì)胞生物體中某些細(xì)胞死亡是個(gè)體發(fā)育中的一

4、個(gè)預(yù)定的，并受到嚴(yán)格程序控制的正常組成部分。近年來(lái)認(rèn)為程序死亡是指發(fā)生在部分正常生理性穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，特別是在胚胎發(fā)生中的死亡，這對(duì)正常細(xì)胞更新及在發(fā)育過(guò)程中重整模式是必要的。因此，程序性細(xì)胞死亡代表的不是細(xì)胞對(duì)外來(lái)?yè)p傷的效應(yīng)，而是對(duì)激素、生長(zhǎng)因子及離子內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定改變的反應(yīng)。Kerr等根據(jù)絕大部分哺乳類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞的程序性死亡過(guò)程中其超微結(jié)構(gòu)改變與凋亡相似,認(rèn)為所有程序性死亡都是通過(guò)凋亡實(shí)現(xiàn)的。他們這一假設(shè)后來(lái)被廣泛接受。另外一些學(xué)者認(rèn)為程序性細(xì)胞死亡是一種由細(xì)胞特定基因調(diào)控的細(xì)胞自殺過(guò)程,是功能性概念,而細(xì)胞凋亡是形態(tài)學(xué)概

5、念。細(xì)胞的主動(dòng)性死亡都同時(shí)符合程序性細(xì)胞死亡和細(xì)胞凋亡的定義,以致許多學(xué)者把凋亡及程序性死亡兩個(gè)名詞等同使用。但Wylie（1984）觀察到一些確定是程序性死亡的細(xì)胞只表現(xiàn)少數(shù)目前已被公認(rèn)的凋亡過(guò)程的特點(diǎn),其后不少報(bào)告進(jìn)一步證實(shí)某些細(xì)胞表現(xiàn)出明顯不同于凋亡過(guò)程的程序性死亡,雖然這兩種不同類(lèi)型的死亡都需要特殊信息啟動(dòng),都需要有新的基因表達(dá),但一旦細(xì)胞開(kāi)始進(jìn)入死亡程序,其過(guò)程便有差異,例如T細(xì)胞的死亡屬于凋亡,其特點(diǎn)是膜腫脹,染色質(zhì)凝聚于邊緣,染色質(zhì)DNA斷裂成碎片;但神經(jīng)細(xì)胞的程序性死亡卻不出現(xiàn)這些特點(diǎn),而是表現(xiàn)膜皺陷,

6、核固縮,DNA保持不變。對(duì)這兩種不同的表現(xiàn)有兩種解釋:一種認(rèn)為凋亡可能包括若干不同的過(guò)程,而T細(xì)胞與神經(jīng)元的凋亡可能各代表其中的一種;另一種解釋是認(rèn)為神經(jīng)元并不進(jìn)行凋亡,而是執(zhí)行另一種不同的分子機(jī)制。還有一些學(xué)者認(rèn)為可能存在一種以上的調(diào)控程序性死亡的途徑,而凋亡可能是其中的主要途徑。程序性細(xì)胞死亡的基因性程序的本質(zhì)是特殊的定時(shí)自殺，而凋亡則可被多種外源因素及病理因素所誘發(fā)，故弄清程序性細(xì)胞死亡與凋亡的關(guān)系是必要的。凋亡是指一種特殊形式的細(xì)胞死亡，并已從形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)角度對(duì)其特點(diǎn)予以界定，看來(lái)把細(xì)胞凋亡與程序性細(xì)胞死亡

7、這兩個(gè)名詞完全等同是不恰當(dāng)?shù)?有必要對(duì)二者的異同及關(guān)系進(jìn)一步深入研究。三.細(xì)胞凋亡的生物學(xué)特征形態(tài)學(xué)變化生物化學(xué)變化DNA片段化大分子的合成tTG（組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶）的積累并達(dá)到較高的水平。細(xì)胞凋亡的形態(tài)特征（1）凋亡的起始；微絨毛的消失，細(xì)胞間接觸的消失，與周?chē)募?xì)胞脫離，細(xì)胞質(zhì)中，線(xiàn)拉體大體完整，染色質(zhì)固縮，（2）細(xì)胞質(zhì)密度增加，線(xiàn)粒體膜電位消失，通透性改變，釋放細(xì)胞色素C到胞漿，膜內(nèi)側(cè)磷脂酰絲氨酸外翻到膜表面，（3）凋亡小體的形成。核膜核仁破碎，核染色質(zhì)斷裂為大小不等的片段，與某些細(xì)胞器如線(xiàn)粒體一起聚集，為反折的

8、細(xì)胞膜所包圍。（4）凋亡小體逐漸被周?chē)鷮?zhuān)職或非專(zhuān)職吞噬細(xì)胞吞噬。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別特征細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死誘導(dǎo)因素生理及弱刺激強(qiáng)烈刺激受累范圍單個(gè)細(xì)胞丟失成群細(xì)胞死亡膜完整性保持到晚期早期即喪失細(xì)胞體積減少、固縮增大腫脹染色質(zhì)凝聚成半月形稀疏成網(wǎng)狀細(xì)胞器無(wú)明顯變化腫張破壞溶酶體保持完整破壞外溢細(xì)胞形狀形成凋亡小體破裂成碎片基因組