細胞凋亡（apoptosis）

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1、細胞凋亡（APOPTOSIS）一.細胞凋亡的研究歷史1.凋亡概念的形成和形態(tài)學的研究(1972）1972年Kerr等在英國癌癥雜志發(fā)表論文，首次提出細胞凋亡(apotosis)的概念。宣告了對細胞凋亡的真正探索的開始。Kerr等在研究肝缺血時注意到兩種不同的細胞死亡形式。第一種,細胞膜解體、細胞器形態(tài)改變、溶酶體消失即壞死,而第二種則細胞膜完整、細胞器形態(tài)完整、染色質固縮、核碎裂。細胞最終自行分割為若干外膜完整的小體。Kerr根據(jù)這些表現(xiàn)套用希臘語描寫樹葉凋落的名詞apoptosis(凋亡)(apo:away,from

2、離開;ptosis:falling落下)來命名這種細胞死亡形式。2．DNA的降解和內源性核酸內切酶的參與。(1987）3.蛋白質水解酶活化的研究(1995)4.細胞膜的變化(1997)5.線粒體的變化和分子生物學的研究(1998-)1)相關基因及調控2）信號轉導3）各種分子及其相互作用及相互關系4）疾病機制的闡明，以及新療法的探索及問世。在發(fā)育過程中及成熟細胞中，部分細胞死亡是正常過程，(Glicksmann,1950)。這種正常的細胞死亡是動物細胞的基本特性，它發(fā)生在大部分發(fā)育中的組織，許多組織整個生命過程中都存在正

3、常的細胞死亡。1964年Lockshin和Williams等在研究昆蟲變態(tài)時便注意到一些細胞按明顯的規(guī)律的預定程序死亡,從而提出程序性死亡(programmedcelldeath)這一概念。二.概念細胞凋亡是能量依賴的細胞內死亡程序活化而致的細胞自殺，由基因控制的細胞自主有序的主動死亡過程。細胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）PCD最初是1956年發(fā)育生物學中提出的概念，是個功能性概念，強調的是其分子生物學和生理功能，一般指生理性細胞死亡。描述在一個多細胞生物體中某些細胞死亡是個體發(fā)育中的一

4、個預定的，并受到嚴格程序控制的正常組成部分。近年來認為程序死亡是指發(fā)生在部分正常生理性穩(wěn)定的內環(huán)境，特別是在胚胎發(fā)生中的死亡，這對正常細胞更新及在發(fā)育過程中重整模式是必要的。因此，程序性細胞死亡代表的不是細胞對外來損傷的效應，而是對激素、生長因子及離子內環(huán)境穩(wěn)定改變的反應。Kerr等根據(jù)絕大部分哺乳類動物細胞的程序性死亡過程中其超微結構改變與凋亡相似,認為所有程序性死亡都是通過凋亡實現(xiàn)的。他們這一假設后來被廣泛接受。另外一些學者認為程序性細胞死亡是一種由細胞特定基因調控的細胞自殺過程,是功能性概念,而細胞凋亡是形態(tài)學概

5、念。細胞的主動性死亡都同時符合程序性細胞死亡和細胞凋亡的定義,以致許多學者把凋亡及程序性死亡兩個名詞等同使用。但Wylie（1984）觀察到一些確定是程序性死亡的細胞只表現(xiàn)少數(shù)目前已被公認的凋亡過程的特點,其后不少報告進一步證實某些細胞表現(xiàn)出明顯不同于凋亡過程的程序性死亡,雖然這兩種不同類型的死亡都需要特殊信息啟動,都需要有新的基因表達,但一旦細胞開始進入死亡程序,其過程便有差異,例如T細胞的死亡屬于凋亡,其特點是膜腫脹,染色質凝聚于邊緣,染色質DNA斷裂成碎片;但神經(jīng)細胞的程序性死亡卻不出現(xiàn)這些特點,而是表現(xiàn)膜皺陷,

6、核固縮,DNA保持不變。對這兩種不同的表現(xiàn)有兩種解釋:一種認為凋亡可能包括若干不同的過程,而T細胞與神經(jīng)元的凋亡可能各代表其中的一種;另一種解釋是認為神經(jīng)元并不進行凋亡,而是執(zhí)行另一種不同的分子機制。還有一些學者認為可能存在一種以上的調控程序性死亡的途徑,而凋亡可能是其中的主要途徑。程序性細胞死亡的基因性程序的本質是特殊的定時自殺，而凋亡則可被多種外源因素及病理因素所誘發(fā)，故弄清程序性細胞死亡與凋亡的關系是必要的。凋亡是指一種特殊形式的細胞死亡，并已從形態(tài)學和生物化學角度對其特點予以界定，看來把細胞凋亡與程序性細胞死亡

7、這兩個名詞完全等同是不恰當?shù)?有必要對二者的異同及關系進一步深入研究。三.細胞凋亡的生物學特征形態(tài)學變化生物化學變化DNA片段化大分子的合成tTG（組織轉谷氨酰胺酶）的積累并達到較高的水平。細胞凋亡的形態(tài)特征（1）凋亡的起始；微絨毛的消失，細胞間接觸的消失，與周圍的細胞脫離，細胞質中，線拉體大體完整，染色質固縮，（2）細胞質密度增加，線粒體膜電位消失，通透性改變，釋放細胞色素C到胞漿，膜內側磷脂酰絲氨酸外翻到膜表面，（3）凋亡小體的形成。核膜核仁破碎，核染色質斷裂為大小不等的片段，與某些細胞器如線粒體一起聚集，為反折的

8、細胞膜所包圍。（4）凋亡小體逐漸被周圍專職或非專職吞噬細胞吞噬。細胞凋亡與細胞壞死的區(qū)別特征細胞凋亡細胞壞死誘導因素生理及弱刺激強烈刺激受累范圍單個細胞丟失成群細胞死亡膜完整性保持到晚期早期即喪失細胞體積減少、固縮增大腫脹染色質凝聚成半月形稀疏成網(wǎng)狀細胞器無明顯變化腫張破壞溶酶體保持完整破壞外溢細胞形狀形成凋亡小體破裂成碎片基因組