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《手性與手性藥物論文》由會員上傳分享,免費在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、手性與手性藥物論文【摘要】近年來,手性藥物的臨床意義引起人們的廣泛關(guān)注,手性藥物的開發(fā)已成為國際研究的熱點。本文對手性和藥物手性的概念、研究的實際意義以及手性藥物研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述,說明手性藥物具有廣闊的市場前景。【關(guān)鍵詞】手性;手性藥物Abstract:Recently,clinicalsigmificanceofchiraldrugattractsalresearch.Thepaperexpoundedtheconceptofchiralityanddrug,chiralactualmeaningofresearc
2、h,andprogressesontheresearchofchiraldrug,shoarketforegroundofchiraldrugide)作為鎮(zhèn)靜劑,有減輕孕婦清晨嘔吐的作用而被廣泛應(yīng)用。結(jié)果在歐洲導(dǎo)致1.2萬例胎兒致殘,即海豹嬰。于是1961年該藥從市場上撤消。后來發(fā)現(xiàn)沙利度胺R型具有鎮(zhèn)靜作用,而S型卻是致畸的罪魁禍?zhǔn)?。研究人員進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺任一異構(gòu)體在體內(nèi)都能轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)對映體,因此無論是S型還是R型,作為藥物都有致畸作用。1984年荷蘭藥理學(xué)家Ariens極力提倡手性藥物以單一對映體上市,抨擊
3、以消旋體形式進(jìn)行藥理研究以及上市。他的一系列論述的發(fā)表,引起藥物部門廣泛的重視。2001年諾貝爾化學(xué)獎授予了3位美日科學(xué)家,表彰他們在手性催化氫化反應(yīng)和手性催化氧化反應(yīng)領(lǐng)域所做出的重大貢獻(xiàn)。目前,研究和發(fā)展新的手性技術(shù),借此獲得光學(xué)純的手性藥物,已成為許多實驗室和醫(yī)藥公司追求的目標(biāo)。2藥物的手性據(jù)統(tǒng)計,1800個藥物,具有手性中心的就有1026種,占57%?,F(xiàn)在市場上只有61種藥物是以單對映體形式存在,其余均為外消旋體(左、右旋各半)混合形式。研究表明,不同的對映體在人體內(nèi)的藥理,代謝過程,毒性和療效存在著顯著差異[
4、2-5],大致有以下幾個類別:2.1對映體之間有相同或相近的某一活性如丙氧芬右旋具有鎮(zhèn)痛作用,左旋具有鎮(zhèn)咳的作用,二者作用相似。而普萘洛爾左旋體和右旋體具有殺滅精子的作用,其對映體均可作為避孕藥,作用相同??鼓幦A法林(ine)右旋體的抗組胺作用比左旋體強(qiáng)100倍??咕幯醴承堑膕-(-)-異構(gòu)體是抗菌活性體,而R-(+)-異構(gòu)體則無活性。屬于這一類的藥物還有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。2.3對映體有相同、但強(qiáng)弱程度有差異某一活性抗癌藥環(huán)磷酰胺(Ey-elophosphamide),其手性中心不是在通常的碳原
5、子,而在磷原子。其(S)-異構(gòu)體活性是(R)-異構(gòu)體的2倍,然而,對映體毒性幾乎相同。有時一個異構(gòu)體具有較強(qiáng)的副作用,也應(yīng)予考慮。如氯胺酮(Ketamine)是以消旋體上市的麻醉鎮(zhèn)痛劑,但具有致幻等副作用,進(jìn)一步的藥理研究證實(S)-異構(gòu)體活性是(R)-異構(gòu)體的三分之一,卻伴隨著較強(qiáng)的副作用。2.4對映體具有不同性質(zhì)的藥理活性,可以分幾種情況來討論2.4.1對映體的不同活性,可起到“取長補(bǔ)短、相輔相成”的作用一個突出的例子是利尿藥茚達(dá)立酮(Indaerinone)。其(R)-異構(gòu)體具有利尿作用,但有增加血中尿酸的副作
6、用;而(S)-異構(gòu)體有促進(jìn)尿酸排泄的作用。進(jìn)一步的研究表明對映體達(dá)到一定比例能取得最佳療效。2.4.2對映體存在不同性質(zhì)的活性,可開發(fā)成2個藥物丙氧芬(Pmpoxyphene)的右旋體(2S、3R)為鎮(zhèn)痛藥,但左旋體(2R、3S)具有鎮(zhèn)咳作用,現(xiàn)在兩者已分別作為鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥應(yīng)用于臨床。柳氨芐(Labetalol)是一種心管藥,其RR異構(gòu)體是α1阻滯活性的β阻滯劑,產(chǎn)生β阻滯作用,而阻滯活性則歸因于SR體,用于治療高血壓的是RR體。2.4.3一個對映體具有療效,而其對映體產(chǎn)生副作用或毒性青霉胺(Penieillami
7、ne)的D一型體是代謝性疾病和鉛、汞等重金屬中毒的良好治療劑,但它的L-型體會導(dǎo)致骨髓損傷,嗅覺和視覺衰退以及過敏反應(yīng)等臨床上只能用D-青霉胺。又如,酞胺哌啶酮(反應(yīng)停)的S-(+)異構(gòu)體具有鎮(zhèn)靜的作用而R-(-)異構(gòu)體可引起致畸反應(yīng)。2.4.4對映體具有相反的活性巴比妥類藥物的對映體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生相反的作用,如1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比土酸,其(R)-異構(gòu)體有鎮(zhèn)靜、催眠活性,而(S)-異構(gòu)體引起驚厥。由此可見,當(dāng)手性藥物、農(nóng)藥等化合物作用于這個不對稱的生物界時,兩個異構(gòu)體表現(xiàn)出來的生物活性往往是不同的,甚
8、至是截然相反的:即一個異構(gòu)體對疾病起作用,而另一個異構(gòu)體卻療效甚微,或不起作用,甚至可能有毒副作用。為此,1992年美國FDA[6]開始要求,手性藥物以單一對映體(對映體純)形式上市。這樣不僅療效確切、副作用小,且臨床用量少。3手性藥物手性藥物(chiraldrug)是指其分子立體結(jié)構(gòu)和它的鏡像彼此不能夠重合,將互為鏡像關(guān)系而又不能重合的一對藥